2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of fundamental therapy for dopamine-related disorders targetting novel protein complex V-1/CP
| Project/Area Number |
16K08904
|
|---|
| Research Institution | Tohoku University |
|---|
Principal Investigator |
川畑 伊知郎 東北大学, 薬学研究科, 助教 (30579743)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | V-1/CP複合体 / 老化 / パーキンソン病 / アルツハイマー病 / ドパミン / チロシン水酸化酵素 / Nurr1 / 血清応答因子 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
V-1/CP複合体の形成促進はドパミン生合成酵素群（TH, AADC）およびその他のドパミン作動性マーカー（Nurr1, GCH1, VAMT2など）の発現レベルを統合的に上昇させ、in vitro, in vivoにおいてドパミン作動性機能を強力に賦活化する（KAKENHI 23790594, 25860389）。本年度は新たに、昨年度までの解析により明らかになった加齢やPDモデルによるドパミン機能の低下が、V-1/CP複合体の活性化を促進する化合物または同化合物を高含有する生薬の投与により、ドパミン機能が回復、増強可能であるかを明らかにすることを目的とした。昨年度にスクリーニングを行ったV-1/CP複合体の活性化化合物または同化合物を高含有する生薬の処置により、PDモデル細胞においてV-1/CP複合体が再活性化され、神経突起数の回復、細胞生存率の上昇、ドパミン生合成酵素群の発現レベル低下の抑制神経変性が抑制された。さらに、高齢モデルである老齢マウスにおいて、同化合物または生薬を投与した結果、成体マウスと比較し低下していたV-1/CP複合体の数と、ドパミン生合成酵素群の発現レベル、およびドパミン量が回復した。またこれからの化合物群は、疾患モデルおよび老化によって低下したミトコンドリア構成タンパク質レベル、アデノシン三リン酸量、およびグルタチオン生合成酵素群の発現を賦活化し、強力な抗神経変性作用および抗加齢障害作用を有することを明らかにした。また摂取による運動障害、記憶認知障害等は認められなかった。これらの研究成果により、新たな化合物群および同化合物を高含有する生薬の摂取によるV-1/CP複合体の活性化は、加齢および神経疾患によるドパミン機能の低下を強力に回復可能であることが明らかとなり、同複合体を標的とした創薬の有用性を見出すことができた。
|
-
-
-
-
[Presentation] V-1/CP complex formation is required for genetic co-regulation of adult nigrostriatal dopaminergic homeostatis via the RHO/MAL/SRF pathway in vitro and in vivo2018
Author(s)
Ichiro Kawahata, Yensin Lai, Junichi Morita, Shigeki Kato, Shiori Ohtaku, Yoshihisa Tomioka, Akiko Tabuchi, Masaaki Tsuda, Chiho Ichinose, Katsunori Kondo, Yasuhiko Izumi, Toshiaki Kume, Akinori Akaike, Kazumasa Ohashi, Kensaku Mizuno, Kazuko Hasegawa, Hiroshi Ichinose, Kazuto Kobayashi, Tohru Yamakuni
Organizer
Neuroscience 2018
Int'l Joint Research
