2018 Fiscal Year Research-status Report
抗DNA抗体は生細胞に結合／侵入して全身性エリテマトーデスの病態形成に関わるか？
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16K08929
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
窪田 哲朗 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (90205138)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 抗DNA抗体 / 全身性エリテマトーデス / 抗リン脂質抗体 / Toll-like receptors |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗DNA抗体が生細胞内に侵入して，細胞に全身性エリテマトーデス(SLE)の病態形成に関わるような変化をもたらすことに関して，私たちのこれまでの実験結果は，以下の3つの論点に集約されてきた。
1. Beta2-glycoprotein Iと交差反応する抗DNA抗体WB-6による組織因子の発現誘導。WB-6は健常人単球に取り込まれたが，この現象はあらかじめ細胞をDNaseIで処理することによって抑制され，細胞表面のDNAを介して生じることが明らかになった。おそらく，WB-6はDNAと結合して免疫複合体の形でエンドサイトーシスによって細胞内に取り込まれ，TLR9などのDNAセンサーを活性化させるのであろうと推察された。この研究成果はClinical and Experimental Immunology (195:167-178, 2019)に発表された。
2. 2本鎖(ds)DNAに特異的な抗体2C10による炎症性サイトカインなどの発現誘導。2C10に関しては，単独でも単球などの細胞内に入るが，その現象はDNAを添加すると促進されることが明らかになった。また，蛍光標識DNAを作成してDNAの細胞内取り込みも観察した結果，DNA単独ではほとんど細胞内に取り込まれないが，2C10を添加すると取り込まれることが明らかになった。SLEの患者血液中では，抗DNA抗体が細胞表面のDNAを細胞内に取り込ませて，細胞内DNAセンサーを活性化させ，サイトカインなどの発現を誘導しているものと推察される。
3. WB-6による組織因子発現誘導には，従来の説であるTLR4経路の活性化とは異なる，TLR9の経路が関わっている可能性がある。上記１の論文発表時点では，TLR9の関わりに関しては可能性が示唆されるに止まっていたが，さらにTLR9経路の阻害剤を使った実験などを進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
これまでの研究成果の一部を海外の学術雑誌に発表することができた。さらなる論文発表に向けて，現在論文執筆中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
2019年度にも検討を続け，上記「研究実績の概要」に述べた２と３の論点についても，論文発表を目指す。
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