2018 Fiscal Year Annual Research Report
Regulation of glycan-dependent cytotoxicity against advanced HCC by the molecular target drug
| Project/Area Number |
16K08945
|
|---|
| Research Institution | Toho University |
|---|
Principal Investigator |
桧貝 孝慈 東邦大学, 薬学部, 准教授 (70297711)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
永井 英成 東邦大学, 医学部, 准教授 (30349899)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | ソラフェニブ / 糖鎖依存性細胞傷害 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
平成30年度の実施計画に基づき、検討を行った。
タンパク性リガンドであるULBP-1の転写調節制御機構を、レポーターアッセイにて解析した結果、elk-1の関与が示唆されたため、Tet-ON systemにより恒常的転写活性のあるCA-Elk-1を発現誘導した結果、ULBP-1のプロモーター活性が上昇したことから、肝細胞におけるULBP-1はelk-1による調節を受けることを明らかにした。一方、糖転移酵素のうちα2-3シアル酸転移酵素I-Vのソラフェニブ処理によるmRNA発現の変動を解析した結果、ST3GalｎⅡ、Ⅲ,Ⅴで発現量の増加が認められた。以前からの検討により、CD94やNKG2D/Aなどは、Ｎ結合型の多分岐α2-3シアル酸を認識することを明らかにしているため、ST3GalⅢに着目し、その発現制御機構を解析し、mRNAおよびプロモーター活性の増加、約50kDaおよび28-30kDaの細胞膜上糖タンパク質上のα2-3シアル酸の増加が認められた。そして、その調節には転写開始点より-100塩基上流の領域が重要であることを明らかにした。
また、臨床における検討では、HAIC単独とソラフェニブの交互治療の有用性を解析した結果、200mg投与群と比較して、400および800mg投与群のMSTの延長が認められた。また、Child-pugh Aでは、Bと比較してより高い血中濃度を示し、Stgae IVAでは、HAIC単独群よりも交互治療群の方がMSTの有意な延長を認めたことから、aHCC合併肝硬変症例の治療において、SFの有効血中濃度が到達しやすいChild AおよびStage IVAに対しては、SFとHAICの交互治療を積極的に導入すべきであることが示唆された。
|
