糖尿病の病態におけるメチル水銀の動態・毒性発現の修飾機構

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09121
• Research Institution: National Institute for Minamata Disease
• Principal Investigator: 山元 恵 国立水俣病総合研究センター, 基礎研究部, 室長 (70344421)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 政明 国立水俣病総合研究センター, 臨床部, 室長 (50399672)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: メチル水銀 / 体内動態 / 神経毒性 / 糖尿病 / 糖代謝

Outline of Annual Research Achievements

メチル水銀の毒性発現の解明において、メチル水銀の生体内動態を明らかにすることがキーである。メチル水銀の動態・代謝の修飾因子の一つとして疾患に伴う代謝異常が挙げられ、従来の研究において、摂取したメチル水銀の各組織への移行・蓄積は疾患由来の代謝異常の影響を受ける可能性が示唆されているが、これまで糖尿病などのメタボリックシンドロームの罹患状態における水銀の動態については明らかになっていない。本研究においては糖尿病に伴う糖代謝異常がメチル水銀の動態に及ぼす影響の解明を目的として、KK-Ay（2型糖尿病モデル）およびBL/6（コントロール）マウスを用いて、Kp値（組織／血漿中の水銀濃度）を指標としたメチル水銀の生体内動態や各組織への移行性の比較を行う。今年度は、Kp値の適切な比較を行うためのメチル水銀の曝露条件を確立するために、12週齢のKK-Ay、BL/6マウスにメチル水銀 (10 mg Hg/kg BW) を単回投与し、24時間後の血液（血漿、血球）及び組織（脳、腎臓、肝臓）中の総水銀の測定・解析を行った。その結果、12週齢マウスにおけるメチル水銀の脳への移行性は、KK-Ay>BL/6の傾向が観察された。また、実験動物におけるメチル水銀の体内動態を解析するために、H29年度受理された魚介類中のメチル水銀の簡易分析法 (Yoshimoto K, et.al. (2016) J Toxicol Sci 41: 489-500) のマウス組織への適用試験を行い、少量 (15-100 mg) の組織（脳、腎臓、肝臓）中の総水銀・メチル水銀は正確に測定可能との結果を得た。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

予試験として行ったメチル水銀の動態に関する検討において、仮説に沿うことが想定される結果を得ることができた。また、マウスの各組織（脳、腎臓、肝臓）中の総水銀・メチル水銀測定に関して当研究グループが開発した新規な分析法による検討を行った結果、良好な結果が得られた。一方、水銀分析計の不具合の調整と、血液（血漿、血球）および各組織中の水銀分析条件の検討に時間を要したため、やや進捗状況が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

メチル水銀の曝露濃度と血中濃度の用量相関性を確認するために、用量依存的に水銀濃度がほぼ比例的に変動するメチル水銀の投与条件の決定が必要である。メチル水銀の単回投与条件下における血漿中水銀濃度の経時的変動のデータを追跡し、線形性が保たれる用量範囲を確認する。続いてメチル水銀の毒性作用に伴うメチル水銀動態の変化を最小限に抑えるために、（死亡、体重の減少をもたらす）毒性用量に至らない最大用量のメチル水銀の反復投与条件を決定し、以降その実験条件下での検討を進める。

Causes of Carryover

消耗品の見積もり額と納入額における差額が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

H28年度繰り越し分とH29使用予定額を用いて研究を遂行する予定である。