2017 Fiscal Year Research-status Report
細胞外障害ミトコンドリアを起点とし敗血症病態の解明に迫る
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16K09203
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
鵜沼 香奈 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 講師 (30586425)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 敗血症 / リポポリサッカリド / ミトコンドリア / 活性酸素種 / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
敗血症(sepsis)とは、感染により体内でサイトカインが高産生され、免疫細胞が異常に活性化された状態である。臨床医学の進歩にも関わらず、敗血症性多臓器不全による死亡率はおよそ30～50%前後とされ、未だに高い水準にあると言わざるを得ない。しかしながら、これらの炎症性サイトカインの血中濃度は敗血症早期に収束すること、活性酸素種の過剰産生が起こっていることなどが明らかにされ、最近では敗血症で遷延する臓器障害の原因として、持続するミトコンドリア機能低下が病態の本態と考えられ始めている。
私はこれまでに大腸菌などのグラム陰性菌の細胞壁成分であるリポポリサッカリド(LPS)を処理して作成した敗血症モデル動物の心臓、肝臓、肺、網膜などの各種臓器で、活性酸素種が集積していること、そしてこの活性酸素種の集積を抑制すると臓器障害や臓器機能不全が軽減することなどを、抗酸化ストレス酵素であるヘムオキシゲナーゼ1誘導などを用いて複数報告している。さらに、障害ミトコンドリア処理や活性酸素種除去のため転写制御因子EBを介してオートファジー・リソソーム機構、NRF-1/TFAMを介してミトコンドリア再生機構が促進されることも見出した。加えて、今回新たにLPSの初代培養肝細胞への直接処理やオートファジーノックアウト細胞を用いた研究により、オートファジー依存性にミトコンドリアのタンパク質とDNAの分泌をLPSが刺激することを示した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
これまでにLPSの初代培養肝細胞への直接処理で、オートファジー依存性にミトコンドリアのタンパク質とDNAの分泌をLPSが刺激することは報告した。しかし、マウス胚性線維芽細胞でもミトコンドリアの構成成分が分泌されることが確認され、このプロセスが細胞型に特異的な現象ではなく、比較的一般的な現象であることが示唆された。このように、本研究でLPS刺激によりオートファジーに捕食以外の新しい役割がある可能性を示せたことは新規性が高く、当初予想していなかった結果であり、計画以上に進捗しているものと考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
細胞外に分泌されたミトコンドリアの意義については、単離白血球に精製ミトコンドリアを曝露した実験では、細胞外に分泌されたミトコンドリアが直接的に免疫細胞を活性化している傾向が認められた。しかし全てを説明するには不十分であり、さらにメカニズムの解明を進める。同時に、他臓器でも同様の現象が起こっているかについても、研究を進めていく予定である。
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