2017 Fiscal Year Research-status Report
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16K09221
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| Research Institution | Nippon Medical School |
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Principal Investigator |
山口 晃志 日本医科大学, 医学部, 講師 (90465344)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ゾルピデム / 代謝 / LC-MS/MS / 有機合成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、血液・尿・胆汁などに含まれる薬物の未変化体・代謝物の濃度を精査することにより、より多くの情報が得られる可能性を検討することである。これまで、睡眠薬ゾルピデムを服用したヒトの血液・胆汁内に、ゾルピデムの未変化体の他、既知の代謝物であるM1～M4、7-水酸化体などが含まれていることを明らかにしてきた。これら代謝物を定量するには標準品が必要であるが、M1以外のゾルピデム代謝物は販売されていないため、検査ができない。そこで、ゾルピデム代謝物（M1～M4及びZolpidem-7OH）を合成した。
これまでのゾルピデム代謝物合成は、多段階の反応が報告されている。しかし、これらの方法は煩雑で困難である。一方ゾルピデム未変化体は、銅触媒による３成分カップリング反応により合成できることが報告されている。本研究では、この方法を利用して合成を試みた。
未変化体合成と同様の条件でM2メチルエステルの合成を試みたが、収率はわずか8%であった。その原因を調べたところ、①反応の最初の段階であるアミノピリジンとアルデヒドとの脱水縮合反応で原料が多く残り、イミンの生成が進んでいない、②続く銅触媒によるアルキンとのカップリング反応にて、反応溶媒（トルエン）に不溶な物質が生じる、などが挙げられた。イミン合成については、ピロリジンを触媒量加えることで反応が著しく容易に進行することが報告されている。そこで、反応系中に10 mol%のピロリジンを加え、さらに溶媒をクロロホルムに変えたところ、収率の向上が見られ、ゾルピデム代謝物M3及びM4、代謝物M1及びM2のメチルエステル、並びに、Zolpidem-7OMeを得た。
M1、M2それぞれのメチルエステルは、水酸化リチウム水溶液で加水分解し、M1及びM2をそれぞれ得た。また、Zolpidem-7OMeは三臭化ホウ素で処理することで、7-水酸化体に変換した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
血液・尿中のゾルピデム代謝物の分析には、標準品が必要である。標準品は従来の方法では非常に困難であったが、本研究により簡便な合成法を確立することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
合成した標準品について、各種データをそろえ、純度について検討する。その後、未変化体・代謝物の一斉分析法について検討を開始する。
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