2017 Fiscal Year Research-status Report
筋蛋白質分解経路と合成経路のクロストーク解明による新規サルコペニア治療法の創成
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16K09230
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
吉川 賢忠 東京大学, 医科学研究所, 講師 (70396878)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | サルコペニア / グルココルチコイドレセプター / 筋萎縮 / セットポイント / mTOR / 転写因子 / トランスクリプトーム / プロテオーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
高齢者に発症する筋萎縮「サルコペニア」は加齢に伴う多種多様な内的環境の変容によって「骨格筋量を個体レベルで規定するセットポイント」が萎縮側にリセットされた状態といえる。近年申請者らは、骨格筋量調節における筋蛋白質分解と合成のバランスが、グルココルチコイドレセプターとmTORを基軸とした筋蛋白質分解経路と合成経路の精緻なクロストークによって制御され、さらにこのシステムは全身の代謝調節にも関与することを明らかにした。そこで、このクロストークがセットポイント規定の主要なシステムと捉え、様々な状態におけるクロストークの変容をその調節因子の同定や調節機構の解析から明らかにし、その成果を新規サルコペニア治療法創成に展開することを目的とした。
平成28 - 29年度にかけて、野生型および骨格筋特異的GR破壊マウス（GRmKO）を用い、様々な内的・外的要因により骨格筋の萎縮や肥大を呈する複数のモデルマウスを比較解析することで、セットポイントの調節因子の絞り込みを進めた。
具体的には、各々のマウス骨格筋を採取して、オミクス比較解析を行い、GR-mTOR軸を中心とした筋蛋白質分解系と合成系経路のクロストークの変容の詳細な解析をすすめた。クロストーク調節の中心分子およびその下流でセットポイントを規定する遺伝子候補は、DNAマイクロアレイ、RNA-seq法により同定した。さらに、プロテオミクスおよびリン酸化プロテオミクスにより、セットポイント調節の候補蛋白質を同定した。現在、トランスクリプトームおよびプロテオーム解析で絞り込んだ分子のloss/gain of function実験を進め、セットポイント規定分子としての妥当性を確認中である。同時に、野生型およびGRmKOの老齢マウス（20ヶ月齢）において、これらの候補分子、その周辺分子、シグナル経路の挙動、GR-mTOR軸の変容の解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
「骨格筋量を個体レベルで規定するセットポイント」の調節因子候補を同定し、当該分子の妥当性検証解析も順調に進行しているため、おおむね順調と評価した。
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| Strategy for Future Research Activity |
「骨格筋量を個体レベルで規定するセットポイント」の調節因子を制御する方法を探索・同定し、当該方法のサルコペニアならびに他の筋萎縮を呈する状態に対する効果を検証して、新規サルコペニア／筋萎縮治療法開発の基盤とする。
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