2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of functional crosstalk between anabolic and catabolic pathway in skeletal muscle for the development of novel therapeutic strategies against sarcopenia
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16K09230
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
吉川 賢忠 東京大学, 医科学研究所, 講師 (70396878)
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2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | サルコペニア / タンパク質合成 / タンパク質分解 / グルココルチコイド / グルココルチコイド受容体 / mTOR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、加齢に伴う多種多様な内的環境の変容によって「骨格筋量を個体レベルで規定するセットポイントが萎縮側にリセットされた状態といえる“サルコペニア”」の病態に関し、グルココルチコイドレセプターとmTORを基軸とした筋蛋白質分解経路と合成経路のクロストークの変容とその調節機構の解析から明らかにし、その成果を新規サルコペニア治療法創成に展開することを目的とした。
平成28 - 29年度にかけて、野生型および骨格筋特異的GR破壊マウス（GRmKO）を用い、様々な内的・外的要因により骨格筋の萎縮や肥大を呈する複数のモデルマウスを比較解析することで、セットポイントの調節因子の絞り込みを進めた。その結果、GR-mTOR軸を中心とした筋蛋白質分解系と合成系経路のクロストーク調節の中心分子およびその下流でセットポイントを規定する遺伝子候補を、DNAマイクロアレイ、RNA-seq法により同定した。さらに、プロテオミクスおよびリン酸化プロテオミクスにより、セットポイント調節の候補蛋白質を同定した。
平成30年度は、それら候補分子のloss/gain of function実験を進め、セットポイント規定分子としての妥当性を確認した。興味深いことに、老齢マウスにおいて、これらの候補分子、その周辺分子、シグナル経路の挙動、GR-mTOR軸の変容が若年マウスと異なること、これらの変容には雌雄差が存在すること、も示された。
したがって、これらの候補分子は高齢者におけるサルコペニア治療の分子標的となる可能性があり、今後も詳細な解析を進める必要性があると考えられた。
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