2018 Fiscal Year Annual Research Report
Rho-kinase ROCK Inhibitors Reduce Oligomeric Tau Protein
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16K09235
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| Research Institution | University of Fukui |
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Principal Investigator |
濱野 忠則 福井大学, 学術研究院医学系部門, 准教授 (40334817)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白藤 法道 福井大学, 学術研究院医学系部門, 助教 (40529319)
吉田 裕孝 国立研究開発法人国立長寿医療研究センター, 共同利用推進室, 研究生 (70646570)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | タウ蛋白 / ROCK阻害薬 / オリゴマータウ / GSK3β / オートファジー |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経原線維変化(NFT)は老人斑とならびアルツハイマー病(AD)の主たる病理学的所見である。タウ蛋白は微小管に結合し安定化させるが、リン酸化酵素(GSK3β、Cdk5)により高度にリン酸化されると、微小管への結合能を失い、重合を開始し、NFTを形成する。我々はTet Off誘導系により野生型ヒトタウ(4R0N)を発現する神経系細胞モデルを用いた検討を行ってきた。その結果、ライソゾーム・オートファジー系（Hamano et al., 2008）、およびプロテアソーム（Hamano et al., 2009)がタウ分解に重要な役割を果たすことを見出した。また脂質異常症治療薬pitavastatinが総タウ、リン酸化タウを減少させること、またこの効果はRho-associated protein kinase(ROCK)の阻害を介するものであることを報告した（Hamano et al., 2012)。ROCKはアクチン細胞骨格の構成に重要な役割を果たすとともに、ヒトの疾患の有望な治療ターゲットでもある。今回ROCK阻害薬(H 1152、Y-27632)のタウ蛋白の重合抑制機構について細胞モデルを用いて詳細に検討した。ROCK阻害薬によりリン酸化タウは減少しており、GSK3βとCdk5、caspase3の不活性化をともなっていた。さらにタウの重要な分解経路であるオートファジー、およびプロテアソームの活性化も示唆された。最終的にタウオリゴマーの量も減少していた。同様に変異型タウ(P301L)を過剰発現するマウスモデルに対しfasudilを投与したところ、同様にリン酸化タウ、およびオリゴマータウが減少していた。以上の結果より、ROCK阻害薬はADをはじめとするタウオパチーの治療に有効である可能性が示唆された
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Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Apolipoprotein E and clusterin inhibit the early phase of amyloid-β aggregation in an in vitro model of cerebral amyloid angiopathy.2019
Author(s)
Endo Y, Hasegawa K, Nomura R, Arishima H, Kikuta KI, Yamashita T, Inoue Y, Ueda M, Ando Y, Wilson MR, Hamano T, Nakamoto Y, Naiki H.
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Journal Title
Acta Neuropathol Commun.
Volume: 7(1):
Pages: 12.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Cladophialophora bantiana infection mimicking neuromyelitis optica.2019
Author(s)
Enomoto S, Shigemi H, Kitazaki Y, Ikawa M, Yamamura O, Hamano T, Tai K, Iwasaki H, Koizumi H, Hasegawa M, Takeda K, Nakamoto Y.
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Journal Title
J Neurol Sci.
Volume: 399:
Pages: 169-171.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Homocysteine Increases Tau Phosphorylation, Truncation and Oligomerization.2018
Author(s)
Shirafuji N, Hamano T, Yen SH, Kanaan NM, Yoshida H, Hayashi K, Ikawa M, Yamamura O, Kuriyama M, Nakamoto Y.
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Journal Title
Int J Mol Sci.
Volume: 19(3)
Pages: pii: E891
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Arterial spin labeling MR imaging for the clinical detection of cerebellar hypoperfusion in patients with spinocerebellar degeneration.2018
Author(s)
Ikawa M, Kimura H, Kitazaki Y, Sugimoto K, Matsunaga A, Hayashi K, Yamamura O, Tsujikawa T, Hamano T, Yoneda M, Okazawa H, Nakamoto Y.
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Journal Title
J Neurol Sci.
Volume: 394
Pages: 58-62.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ultrasound cardiography examinations detect victims' long-term realized and potential consequences after major disasters: a case-control study.2018
Author(s)
Onishi H, Yamamura O, Ueda S, Shibata M, Enomoto S, Maeda F, Tsubouchi H, Hirobe T, Shimizu S, Hanzawa K, Hamano T, Nakamoto Y, Hayashi H, Terasawa H.
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Journal Title
Environ Health Prev Med.
Volume: 23(1)
Pages: 37.
DOI
Peer Reviewed
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