2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel anti-cancer therapy with cyclic sulfide compounds regulating macrophage activation
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16K09247
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
藤原 章雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (70452886)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
哈 斯塔 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 研究員 (00644840)
白石 大偉輔 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (70769512)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | マクロファージ / 環状スルフィド化合物 / ガン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、マクロファージ活性化機構には、古典的活性化経路（M1）とオルタナティブ活性化経路（M2）が存在する。このマクロファージの活性化の違いは様々な疾患の病態形成や消長と深く関連するため、ガンではマクロファージの活性化状態をM2からM1に転換できればガンの予防や治療への応用が可能であると考えられている。
本年度はマクロファージの活性化状態をM2からM1に制御する天然化合物であるOnionin AおよびGarlicnin Cの類似化合物（環状スルフィド化合物）であるSL-23およびSL-47の腫瘍移植モデルマウス（肉腫移植および卵巣癌移植モデル）における既存の抗腫瘍療法（シスプラチン投与）との併用効果を検討した。その結果、併用群ではSL-23およびSL-47単独群やシスプラチン単独群と比較して肉腫ならびに卵巣癌の進展を抑制し生存期間の延長が認められた。また、得られた腫瘍組織を用いて免疫染色を行ったところ、腫瘍組織中のpSTAT3陽性細胞数や腫瘍の活性化状態を
表すki-67陽性細胞数は化合物投与（単独・併用）により有意に減少した。さらに、腫瘍内に浸潤するCD8陽性細胞数は化合物投与（単独・併用）により増加する傾向が認められたことから、これら化合物は腫瘍内微小環境において腫瘍免疫を活性させていることも示唆された。本結果については、in vitroのマクロファージ活性化制御作用の結果も含めて研究論文執筆中である。また、MC38移植モデルマウスにおけるSL-23およびSL-47の免疫チェックポイント阻害剤である抗PD-1抗体との併用効果についても評価したところ有効性が認められる結果が得られた。ゆえに、環状スルフィド化合物はマクロファージ活性化制御を介した間接的なメカニズムをもつ抗ガン剤として応用できる可能性が強く示唆された。
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[Journal Article] Development of Kupffer cell targeting type-I interferon for the treatment of hepatitis via inducing anti-inflammatory and immunomodulatory actions2018
Author(s)
Minayoshi Y, Maeda H, Yanagisawa H, Hamasaki K, Mizuta Y, Nishida K, Kinoshita R, Enoki Y, Imafuku T, Chuang VTG, Koga T, Fujiwara Y, Takeya M, Sonoda K, Wakayama T, Taguchi K, Ishima Y, Ishida T, Iwakiri Y, Tanaka M, Sasaki Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
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Journal Title
Drug Delivery
Volume: 25
Pages: 1055～1065
DOI
Peer Reviewed
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