Protective mechanism of FAD012, a ferulic acid derivative, against ischemic brain injury.

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09255
• Research Institution: Josai University
• Principal Investigator: 岡崎 真理 城西大学, 薬学部, 教授 (50272901)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 松崎 広和 城西大学, 薬学部, 助教 (80582238) ; 坂本 武史 城西大学, 薬学部, 教授 (20187040) ; 玄 美燕 城西大学, 薬学部, 助手 (50711751) ; 日比野 康英 城西大学, 薬学部, 教授 (10189805) ; 岩田 直洋 城西大学, 薬学部, 助教 (50552759)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 虚血性脳血管障害 / フェルラ酸誘導体 / 脳血流維持作用 / 両側総頚動脈結紮（2VO） / 中大脳動脈閉塞・再灌流（MCAO/Re） / 内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS） / アポトーシス抑制

Outline of Annual Research Achievements

平成30年度は、FAD012の虚血時脳血流維持作用の分子生物学的メカニズムおよびFAD012の脳保護（細胞死抑制）に関わる分子生物学的メカニズムの検討を行った。
当研究グループはこれまでに、FAD012は両側総頚動脈結紮（2VO）ラットおよび中大脳動脈閉塞再灌流（MCAO/Re）ラットの大脳皮質における血流の低下を顕著に抑制して脳障害を軽減することを見出している。今回、この効果のメカニズムについて免疫組織学的手法を用いて詳細に検討したところ、FAD012を投与したラットの中大脳動脈終末枝の血管内皮細胞において、リン酸化eNOSの発現が上昇することが明らかになった。したがってFAD012は虚血時に脳血管内皮細胞のeNOS活性化を亢進し、脳血流量低下の抑制を介して虚血性障害を軽減することが示された。また、別の実験系からFAD012がRhoキナーゼ阻害活性を有する知見を得た。
2VOによって誘発されたラット大脳皮質におけるアポトーシスに対するFAD012の抑制効果およびそのメカニズムを明らかにするために、JNK、p38およびERKの各アポトーシス関連シグナル伝達経路の主要タンパク質の発現について、Western blot法を用いて検討したところ、FAD012はp-ERK発現およびアポトーシス抑制の指標であるBcl-2/Baxを増大させ、cleaved caspase-3発現を抑制した。一方、JNKおよびp38経路に対しては影響しなかった。これらの結果から、FAD012は、主にERK経路の活性化を介して抗アポトーシス作用を示すことが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Theoretical Study on Antioxidant Properties of Ferulic Acid (2018)
  • Author(s): TERAMAE Hiroyuki、XUAN Meiyan、YAMASHITA Tsukasa、TAKAYAMA Jun、OKAZAKI Mari、SAKAMOTO Takeshi
  • Journal Title: Journal of Computer Chemistry, Japan Volume: 17 Pages: 150～152
  • DOI: https://doi.org/10.2477/jccj.2018-0018
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 両側総頚動脈結紮ラットにおけるフェルラ酸誘導体FAD012の脳血流維持効果 (2019)
  • Author(s): 松本 花織、小林 凌晟、浅野 昂志、松﨑 広和、玄 美燕、日比野 康英、髙山 淳、坂本 武史、岡崎 真理
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] プロテオーム解析用MALDIマトリックスとしてのフェルラ酸誘導体のイオン化能力の評価 (2019)
  • Author(s): 加藤 洋介、北田 尚也、鈴木 雄介、水島 寛堂、玄 美燕、高山 淳、岡崎 真理、坂本 武史、広澤 成美、坂本 安
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 新規フェルラ酸誘導体のフリーラジカル消去能及び細胞保護作用の評価 (2019)
  • Author(s): 小山 貴大、玄 美燕、中村 梨花、山下 司、高山 淳、松崎 広和、岡崎 真理、坂本 武史、寺前 裕之
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] 酸化ストレス傷害に対するフェルラ酸誘導体のERKおよびNrf2経路を介した細胞保護メカニズムの検討 (2019)
  • Author(s): 玄 美燕、中村 梨花、木下 智史、加藤 洋介、髙山 淳、坂本 武史、岡崎 真理
  • Organizer: 日本薬学会第139年会
• [Presentation] FAD012, a ferulic acid derivative, protects against middle cerebral artery occlusion (MCAO)-induced ischemic stroke by preserving cerebral blood flow in rats (2018)
  • Author(s): Takashi Asano, Ryo Endo, Kosuke Hayashi, Yosuke Kato, Naohiro Iwata, Hirokazu Matsuzaki, Takeshi Sakamoto, Yasuhide Hibino, Mari Okazaki
  • Organizer: 18th WORLD CONGRES OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] FAD012, a ferulic acid derivative, improves cerebral blood flow and enhances swallowing reflux in a rat chronic cerebral hypoperfusion model (2018)
  • Author(s): Takashi Asano, Hirokazu Matsuzaki, Yosuke Kato, Kosuke Hayashi, Meiyan Xuan, Naohiro Iwata, Jun Takayama, Takeshi Sakamoto, Yasuhide Hibino, Mari Okazaki
  • Organizer: 18th WORLD CONGRES OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY
  • Int'l Joint Research