エクソーム解析による摂食障害原因変異の網羅的探索

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09275
• Research Institution: National Center of Neurology and Psychiatry
• Principal Investigator: 安藤 哲也 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 心身医学研究部, 室長 (50311428)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 岡 晃 東海大学, 医学部, 助手 (80384866)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: エクソーム解析 / 罹患同胞

Outline of Annual Research Achievements

今年度までに、当初目標としていた、摂食障害罹患同胞10家族を対象に、罹患者20名および非罹患者18個体の合計38名のエクソームシークエンシングが完了した。平均Depthは全個体70-80以上であり、この値はシークエンシング対象領域のシークエンシングカバー率が上限に到達するものである。
各家族について、de novo, dominant, recessive, compound すべての遺伝様式について、罹患同胞で一致する変異を抽出した。これらの変異のうち、日本人集団で1%以下の頻度ならびに、8種類のすべての変異評価プログラムが(SIFT, Polyphen2, LRT, Mutation Taster, Mutation Assessor, FATHMM, GERP++, PhyloP) タンパク質の構造を変化させうると予測した変異に厳選した。その結果、2個の変異へと絞り込むことに成功した。これらの変異はそれぞれ2つの異なる遺伝子に存在し、どちらもGPCR（Gタンパク質共役型受容体）遺伝子であった。一つの遺伝子は、autism, loneliness, schizophrenia, alcohol dependence, ADHD, neurodevelopmental disorder, eating behavior, smoking behavior などの様々な神経精神疾患と遺伝学的な関連がこれまでに示されている。さらにもう一つの遺伝子は、食欲抑制に関与しているホルモンの受容体をコードしており、機能的に既に摂食障害の候補タンパクとして考えられているものである。したがって、今回見出された2遺伝子は摂食障害原因遺伝子の可能性が極めて高いものであった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初目標としていた摂食障害罹患同胞10家族のエクソ―ムシークエンシングを終了し、候補となる変異を抽出し評価した。従って、おおむね計画通りに進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

見出された二つの変異が、タンパク質の立体構造にどのように影響を与え得るか、各種プログラムを用いて解析を進めている。この結果を考慮し、CRISPR/Cas9を用いて、変異導入マウスを作製することも、検討する予定である。

Causes of Carryover

（理由）今年度は成果の学会報告を行わなかったこと。

（使用計画）今年度は成果の学会報告、論文報告を行う。