DNA修復機構を標的とした新規消化器癌治療の開発

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09287
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 久保田 英嗣 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 講師 (30405188)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 片岡 洋望 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (40381785)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: DNA修復機構 / 消化管癌 / 腫瘍免疫療法

Outline of Annual Research Achievements

マウス大腸癌細胞、CT26、CMT93を用い、DNA修復のマスター因子であるAtaxia telangiectasia mutated（ATM）およびAtaxia telangiectasia mutated Rad3 related (ATR), CHK1,CHK2といったDNA修復因子に対する阻害剤の抗腫瘍効果を単独および併用投与により検討した。
これまでの検討から、CT26、CMT93はともにATM阻害剤に対し濃度依存的に感受性を示した。また非相同組換えによるDNA修復において重要な役割を果たしているCHK1阻害剤、LY2606368とATM阻害剤との併用により優れた抗腫瘍効果が示されることを見出した。ATM阻害剤としては、KU-55933および、よりATM選択性が優れているにKU-60019を使用した。この検討から、ATM阻害剤とCHK1阻害剤の併用効果としては、KU-55933およびLY2606368の併用では相乗効果は認めなかったが、KU-60019とLY2606368の併用では相乗的な抗腫瘍効果が認められた。またKU-60019とLY2606368の併用では、各薬剤が単独投与では抗腫瘍効果をほとんど示さない濃度の組み合わせにおいても、優れた抗腫瘍効果を示した。
今後は、この薬剤の組み合わせによる副作用の有無について、in vitro およびマウスへの腫瘍移植モデルを用いて検討を行う予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

マウスへの皮下移植モデルの作製で、腫瘍のマウスの皮下での生着が不良のため、マウス移植モデルの調整に難渋している。マトリジェルなどの基剤を用い、皮下への生着を促すことにより対応をする予定である。

Strategy for Future Research Activity

DNA修復機構を標的とした薬剤は多数あるが、これまでの検討から、ATM阻害剤およびCHK1阻害剤の併用が有効であることが明らかとなった。今後は、併用療法の安全性を確認する研究をすすめ、臨床への応用の可能性について検討を進める。

Causes of Carryover

マウス実験が想定より遅れており、この実験における費用が次年度に繰り越されたため。