2016 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病によるO-GlcNAc修飾の増加が胃及び大腸癌発症に与える影響の検討
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16K09296
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| Research Institution | Osaka Medical College |
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Principal Investigator |
樋口 和秀 大阪医科大学, 医学部, 教授 (20218697)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
朝日 通雄 大阪医科大学, 医学部, 教授 (10397614)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | O-GlcNAc修飾 / 胃癌 / 大腸癌 / NF-κB / FOX-M1 / GSK-3β / FBXL2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、糖尿病と癌罹患リスクとの関連が取りざたされているが、その関連性の詳細は不明である。糖鎖はタンパク質の主要な翻訳後修飾分子の一つであり、様々なタンパク質の機能を制御している。そのなかで、細胞質や核内で起こるO-GlcNAc修飾が糖尿病で増加することからその糖鎖に注目して研究を進めている。胃癌、大腸癌と糖尿病で増加するO-GlcNAc修飾との関わりを検討するため、O-GlcNAc転移酵素（OGT）高発現マウス（Ogt-Tg)や胃癌細胞株を用いて検討した。
大腸癌については、大腸癌の化学発癌モデルであるDMH/DSSモデルを用い、野生型とOgtーTgの発癌状況を比較検討した。その結果、OgtーTgでは消化管上皮において優位に癌化した腫瘍形成の数が減少した。そのメカニズムを追究し、炎症のマスター遺伝子であるNF-κBのO-GlcNAc修飾が増加することにより、リン酸化が起こりにくくなり、活性化しないため、発癌に絡む炎症が抑えられ、発癌しにくくなったと考えられた。糖尿病と大腸癌を結びつけることにはならなかったが、O-GlcNAc修飾は強力な抗炎症作用を惹起することが分かった。
胃癌においても、MKN45という胃癌細胞株を用いて、FOX-M1という胃癌発症、増殖に関わっていると言われている転写因子に注目して研究を行った。グルコース添加培地で細胞を処理すると、FOX-M1のO-GlcNAc修飾と発現が亢進した。O-GlcNAc修飾がFOX-M1の発現に影響すると考え研究を進めた結果、O-GlcNAc修飾がFOX-M1の転写を亢進しているのはなく、分解を抑制していることが分かった。さらに研究を進めFBXL2というユビキチンリガーゼがO-GlcNAc修飾されることによって、FOX-M1の分解が抑制され発現が亢進するのではないかと考えられた。現在その詳細を検討中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
、大腸癌の炎症発癌では、O-GlcNAc修飾により、その発症が抑制され、また胃癌ではFBXL2のO-GlcNAc修飾が胃癌の強力なプロモーターであるFOX-M1を安定化させ、胃癌の」増殖、進展に大きく関わっていることが証明できた。詳細な検討はこれから必要であるが、計画書の通りおおむね順調に遂行できていると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
１、FOX-M1の安定性にO-GlcNAc修飾が関わっていることが分かったので、その詳細なメカニズムの検討が必要と思われるので引き続き研究を進める。FBXL2がFOX-M1の安定性にどこまで、またどのように関わっているかは追及する必要がある。
２、胃、大腸の癌細胞株においてOGTあるいはOGT dominant negativeの恒常的高発現細胞を樹立させ、ヌードマウスに移植して癌細胞の増殖、転移にどのような影響を与えるかについても検討を予定している。
３、癌周囲環境の糖鎖変化が癌の発症、増殖、進展に影響するメカニズムの検討も予定通り行っていく。具体的には癌細胞を野生型マウスとOgt-Tgに移植し、癌の増殖や転移に与える影響を検討していく。
３、２、と同時に癌細胞用い、in vitroでも並行して行い、OGTの発現の変化が癌細胞の増殖、遊走能に直接与える影響をより詳細に追及していく。
４、新しく見出した癌の標的分子を癌治療の臨床応用に生かすように、標的分子のshRNA発現アデノ随伴ウイルス（AAV）による各種癌作製モデルにおける癌縮小効果を検討し、臨床応用の可能性を探る予定である。
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| Causes of Carryover |
7,269円が次年度に持ち越されたが、少額であり、おおむね予定通りの支出と考える。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
この繰越金も含め、次年度の実験計画を遂行していく予定である。
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Research Products
(4 results)
