Regulation of Cytokine/Chemokine Production and Anti-inflammatory therapy by Natural Products

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09306
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 石黒 和博 名古屋大学, 医学部, 招へい教員 (60432275)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 後藤 秀実 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10215501) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 炎症 / 腸炎 / サイトカイン / ケモカイン

Outline of Annual Research Achievements

最終年度の研究で以下の事を解明できた。炎症性サイトカインMIFの刺激により線維芽細胞では炎症性ケモカインCCL2（MCP-1としても知られる）の発現が最も高まる。MIF刺激やTNF-alpha刺激によるCCL2産生は生薬ゴミシの成分であるWuweizisu Cにより抑制される。Wuweizisu CはRIP1ユビキチン化によるTAK1活性化を妨げることによりCCL2発現に必須である転写因子NF-kappaBの活性化を阻害する。Wuweizisu Cの抗炎症効果は腸炎モデルで証明された。現在、この成果に関する論文を作成中である。
なお、研究期間全体を通じて下記の事も解明し、それらに関する論文３報は査読を有する国際雑誌に受理された。
生薬ソウジュツの成分であるAtractylodinが有するIL-6産生抑制作用の分子機序を解析したところ、Atractylodinは脱メチル化酵素KDM4Aの活性を阻害することが分かった。AtractylodinはTNF-alpha刺激下でヒストンH3リシン９残基のメチル化誘導を促進し、IL-6遺伝子プロモーターと転写因子NF-kappaBの結合を阻害することでIL-6発現を抑制する。
IL-10欠損マウスでは急性腸炎発症が抑制される。IL-10欠損により抗炎症分子の発現が高まると仮説を立て網羅的に解析したところ、IL-10欠損マウスでは急性腸炎誘発時にS100Gの発現が劇的に高まることが分かった。S100Gは急性腸炎発症に伴い大腸粘膜の線維芽細胞で発現が誘導され、細胞質に局在し、NF-kappaB活性化を阻害することでCCL2産生を抑制する。また、S100G発現はIL-10により抑制される。
初代培養線維芽細胞は遺伝子導入効率が極めて低く研究に用いる上で短所となっていた。我々は初代培養線維芽細胞の遺伝子導入効率を劇的に改善する簡便な手法を開発した。