2017 Fiscal Year Research-status Report
ケモカインと神経伝達物質による骨髄由来単球系細胞制御と炎症関連大腸癌の発症抑制
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16K09307
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| Research Institution | Mie University |
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Principal Investigator |
桝屋 正浩 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (30281083)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 炎症性腸疾患関連大腸癌 / 単球 / 線維細胞 / CCR2 / MMP / TIMP-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
CCR2ノックアウト（KO）マウスとワイルドタイプ(WT)マウスから採取した全骨髄細胞をC57BL/6J-Ly5.1マウスに移植してCCR2KO骨髄キメラマウス（CCR2KOキメラ）とWT骨髄キメラマウス(WTキメラ)を作成し、AOM/DSS傷害（1%DSSを１週間、蒸留水を２週間投与を１サイクルとして３サイクル）を与えた。３サイクル目のDSS投与終了から８週経過時点で大腸を摘出し、（１）大腸の長さ・腫瘍の数とサイズ（２）線維化（３）大腸に侵入した細胞の種類と数（フローサイトメトリーと蛍光免疫組織染色で評価）（４）大腸組織におけるI型コラーゲンやマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）等の発現（組織から分離したmRNAを用いてreal-time quantified PCRで評価）を両キメラマウスで比較検討した。【結果】（１）WTキメラでは傷害後に大腸が短縮したが、CCR2KOキメラではその短縮が抑制された。（２）大腸の腫瘍数はWTキメラに比してCCR2KOキメラで減少し、サイズも縮小傾向だった。（３）粘膜固有層内の骨髄由来細胞数はWTキメラよりCCR2KOキメラで有意に減少し、特にCCR2陽性単球由来細胞（単球、線維細胞）は著減していた。ただし、大腸内の線維芽細胞数には差はなかった。（４）大腸組織におけるMMPsの発現はWTキメラとCCR2KOキメラで変化がなかったが、MMP inhibitorであるtissue inhibitor of metalloproteinase-1（TIMP-1）の発現低下がCCR2KOキメラで認められた。この結果はCCR2KOキメラではMMP活性が増強してコラーゲン分解が亢進し線維化が抑制された可能性を示す。CCR2陽性単球系細胞の産生するTIMP-1の抑制が大腸線維化の軽減だけでなく大腸腫瘍の発生抑制に関与している可能性が推測された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
血液系細胞におけるケモカインシグナルと炎症性腸疾患関連大腸癌発症の関係についてはCCR2KO骨髄キメラマウスの解析にて興味深い結果が得られ研究が進んでいるが、神経伝達物質の大腸内に侵入する血液系細胞に与える効果に関する研究が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
CCR2KO骨髄キメラマウスとWT骨髄キメラマウスにAOM/DSS傷害を与えた後、両キメラマウスの大腸を摘出する。大腸癌組織と炎症の少ない正常な腸管組織からmRNAと組織ホモジネートを抽出し、real-time quantified PCRおよびELISA法を用いてセロトニンとアセチルコリンの産生に関して検討する。また、大腸粘膜固有層の細胞から分離した単球系細胞におけるセロトニンとアセチルコリン受容体の発現を、抗5-HT type 7受容体抗体ならびに抗α7 ニコチン性アセチルコリン受容体抗体とその二次抗体により染色後にLSR Fortessaを用いてフローサイトメトリーで検討する。さらに、上記のキメラマウスに神経伝達物質阻害剤を投与することで、大腸内に侵入する単球系細胞がどの様に変化するのか、そして大腸癌の発生がどうなるのかを検討する。
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[Journal Article] Safety and persistence of WT1-specific T-cell receptor gene-transduced lymphocytes in patients with AML and MDS.2017
Author(s)
Tawara I, Kageyama S, Miyahara Y, Fujiwara H, Nishida T, Akatsuka Y, Ikeda H, Tanimoto K, Terakura S, Murata M, Inaguma Y, Masuya M, Inoue N, Kidokoro T, Okamoto S, Tomura D, Chono H, Nukaya I, Mineno J, Naoe T, Emi N, Yasukawa M, Katayama N, Shiku H.
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Journal Title
Blood
Volume: 130
Pages: 1985-1994
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CXCL12-CXCR4 axis is required for contact-mediated human B lymphoid and plasmacytoid dendritic cell differentiation but not T lymphoid generation.2017
Author(s)
Minami H, Nagaharu K, Nakamori Y, Ohishi K, Shimojo N, Kageyama Y, Matsumoto T, Sugimoto Y, Tawara I, Masuya M, Miwa H, Katayama N.
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Journal Title
J Immunol.
Volume: 199
Pages: 2343-2355
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Attempt to harvest a sufficient number of mononuclear cells in an appropriate blood product volume by modification of the default apheresis setting.2017
Author(s)
Tanaka Y, Ohishi K, Sawai T, Iwasaki H, Kageyama S, Masuya M, Matsumoto T, Tanigawa T, Wada H, Shiku H, Ito M, Katayama N.
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Journal Title
Ther Apher Dial.
Volume: 21
Pages: 507-511
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Management of pulmonary mucormycosis based on a polymerase chain reaction (PCR) diagnosis in patients with hematologic malignancies: A report of four cases.2017
Author(s)
Ino K, Nakase K, Nakamura A, Nakamori Y, Sugawara Y, Miyazaki K, Monma F, Fujieda A, Sugimoto Y, Ohishi K, Masuya M, Katayama N.
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Journal Title
Intern Med.
Volume: 56
Pages: 707-711
DOI
Peer Reviewed
