“Hypermutated-type” 大腸がんの診断バイオマーカーの開発

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09309
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 山田 敦 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (20569610)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 奥野 恭史 京都大学, 医学研究科, 教授 (20283666)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 「Hypermutated type」大腸癌

Outline of Annual Research Achievements

The Cancer Genome Atlas (TCGA)データを用いて結腸癌におけるゲノムワイドな遺伝子変異情報を解析したところ、POLE/POLD1変異陽性の「Hypermutated type」結腸癌において他の結腸癌と比較して変異を認める遺伝子に明らかな特徴を認めなかった。「Hypermutated type」結腸癌を（１）ミスマッチ修復蛋白の異常により遺伝子変異が促進されるMSI-H癌　（２）POLE/POLD1遺伝子変異陽性でDNAポリメラーゼの校正機能の異常により遺伝子変異が促進される癌　（３）上記以外　の3群に分けて遺伝子変異のタイプを検討すると、（１）では約80%が一塩基置換で残りが塩基の挿入や欠失であったのに対して、（２）および（３）ではほとんどが一塩基置換で挿入や欠失はまれであった。また（２）では「A to C」や「G to T」の一塩基置換が多かったのに対して、（３）では「A to G」や「G to C」が多い傾向であった。このように「Hypermutated type」結腸癌の中でも（１）（２）（３）では異なる遺伝子変異のパターンを示すことが明らかとなった。上記の（３）では遺伝子変異が促進される機序が不明であるが、（１）や（２）とは遺伝子変異のパターンが異なることから、ミスマッチ修復蛋白やDNAポリメラーゼの異常とは別の機序が寄与している可能性が示唆された。このことから、「Hypermutated type」大腸癌のバイオマーカーを開発するに際して、POLE/POLD1遺伝子変異に関連する病変だけではなく、非MSI-HかつPOLE/POLD1遺伝子変異を認めない病変についても考慮する必要があると考えられた。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

TCGAデータを解析することにより、MSI-H癌やPOLE/POLD1遺伝子変異陽性癌に加えて機序不明な「Hypermutated type」大腸癌が存在していることが示唆され、これらの「Hypermutated type」大腸癌の診断バイオマーカー候補となる分子変化を検討中である。多発ポリープを併発する大腸癌の症例を集積することによりPOLE/POLD1遺伝子変異陽性癌を同定する予定であり、臨床検体を用いた検討の準備を行っているが、症例の集積が遅れている。

Strategy for Future Research Activity

TCGAデータを用いて、マイクロRNAを含めたバイオマーカー候補となる分子変化の探索を継続する。当初の予定では、５個以上の大腸ポリープを併発している患者を前向きに集積することによりPOLE/POLD1遺伝子変異陽性癌の「Hypermutated type」大腸癌を同定する計画であったが、症例の集積が遅れているため、多発ポリープを併発した過去の大腸癌症例を用いて解析することも検討する。