Highly invasive spontaneous tumorigenesis model of colorectal carcinoma with abundant stromal reaction

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09312
• Research Institution: Prefectural University of Hiroshima
• Principal Investigator: 北台 靖彦 県立広島大学, 人間文化学部, 教授 (10304437)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 転移 / 大腸癌 / 微小環境

Outline of Annual Research Achievements

腫瘍組織は癌胞巣のみならず間質細胞とそれらを取り巻く細胞外器質（Extracellular matrix; ECM）から形成されている。腫瘍浸潤先進部においては、間質反応が著明であり、癌細胞の分化度の低下、いわゆる上皮間葉移行（epithelial-mesenchymal transition: EMT）がみられ、癌の浸潤・転移を促進するが、それには間質細胞と癌細胞との相互作用が重要である。本研究の目的は、3種類のマウス浸潤性大腸癌自然発症モデルに関して、分子病理学的特徴につき詳細に検討した。
自然発症モデルのベースとして大腸上皮に特異的な転写活性を持つ遺伝子配列（CDX2P9.5）とCre/loxPシステムを用いて大腸上皮特異的に変異型Apc遺伝子をもつCDX2P-Cre; Apc KO mice （大腸上皮特異的 Apcノックアウトマウス）（Hinoi T, Cancer Res 2007, Nature Method 2008）を用いた。このCDX2P-Cre; Apc KO miceはいわゆる“大腸癌の自然発症モデル”であるが、同マウスに形成される癌はpolypoid growthで浸潤傾向に乏しく間質反応はない。このモデルをベースとして、Apc変異に大腸癌関連遺伝子（KRAS,あるいは TGFBRII）変異を加えたCDX2P-Cre; Apc KO + mt KRAS KI mice （大腸上皮特異的 Apcノックアウト+変異型KRASノックインマウス）および、CDX2P-Cre; Apc KO +TGFBRII KO mice （大腸上皮特異的 Apc+TGFBRII ノックアウトマウス）を用いて、これらの分子病理学的特徴を解析した。KRAS変異、TGFBRⅡ変異を加えたマウスでは、Apc単独変異のモデルと比べ著明な間質反応を伴い、浸潤傾向の強い腫瘍が発生することが明らかになった。複数の変異を有する自然発症モデルでは、よりヒト大腸癌に類似した、間質反応豊富で浸潤性の強い腫瘍が得られ、実験モデルとして有用であると考えられた。