2017 Fiscal Year Research-status Report
インドール含有青黛生薬の炎症制御機序解明および大腸癌抑制効果の検証
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16K09326
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
長沼 誠 慶應義塾大学, 医学部, 准教授 (00265810)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
金井 隆典 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (40245478)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 潰瘍性大腸炎 / 青黛 / Aryl Hydrocarbon受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生薬青黛の主成分の１つであるイソインジゴはAryl Hydrocarbon受容体（AhR）のリガンドと考えられ、様々な免疫学的薬理作用が報告されている。AhRはILC3を介して炎症性T細胞の抑制効果を発揮し、作用機序に腸内細菌叢の関与も確認されていることから、イソインジゴの腸炎抑制作用も大いに期待しうる。すでに我々は、2016-2017年に多施設共同研究を行い、活動性潰瘍性大腸炎に対し用量の異なる青黛およびプラセボを８週間投与を行い、1日0.5g以上の青黛投与により、プラセボに比して有意に有効率、粘膜治癒率が高いことを報告してきた。しかしそのメカニズムについては明らかではない。さらに青黛投与による大腸癌抑制効果についても不明である。本研究では腸炎動物モデルを用いて青黛の腸炎抑制メカニズムと大腸癌抑制効果について検討を行っている。
平成29年度は生黛成分のうち、含有率の高いindol, I3C に着目し、各々を経口投与し、急性腸炎モデルにて比較検討を行った。Indigo、I3C投与においては既報と異なり、DSS腸炎は抑制されなかった。青黛内の主成分の一つであるBetulin投与においてもDSS腸炎は抑制されない。一方でindol投与においては軽度の改善効果を認めた。無菌マウスにおける生体投与においてはDSS腸炎の抑制効果がキャンセルされるため、青黛投与で増加する菌叢にも着目した。青黛投与では特定の菌叢の増加を認め、青黛投与マウスにおける菌を抗生剤投与マウスに生着しDSS腸炎を検討したところ腸炎抑制効果を示した。また大腸癌抑制効果に関する検討では大腸癌が発生する前の早期の段階で青黛を投与しても大腸癌の腫瘍サイズの減少は認められなかったことより、青黛による予防投与は大腸癌予防の効果はないと考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
青黛に関する腸炎抑制効果のメカニズムに関する研究、大腸癌抑制効果に関するプロジェクトは順調に進んでおり、特に今年度は青黛含有中の有効分子の同定に関して意義のある結果が得られた。
本年度は生黛成分のうち、含有率の高いindol, I3C に着目し、各々を経口投与し、急性腸炎モデルにて比較検討を行った。Indigo、I3C投与においては既報と異なり、DSS腸炎は抑制されなかった。青黛内の主成分の一つであるBetulin投与においてもDSS腸炎は抑制されない。一方でindol投与においては軽度の改善効果を認めた。無菌マウスにおける生体投与においてはDSS腸炎の抑制効果がキャンセルされるため、青黛投与で増加する菌叢にも着目した。青黛投与では特定の菌叢の増加を認め、青黛投与マウスにおける菌を抗生剤投与マウスに生着しDSS腸炎を検討したところ腸炎抑制効果を示した。
また青黛を８週間投与した、潰瘍性大腸炎患者に対して血中サイトカインの測定を行い、治療効果が認められた症例において、IL-6 IL-8の有意な低下が認められたこと、さらにIL-22の軽度上昇が確認された。
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| Strategy for Future Research Activity |
青黛の腸炎抑制効果に腸内細菌の関与があることより、特定の菌の効果について検討するため、様々な抗生剤の種類（バンコマイシン、メトロニダゾール、ネオマイシン、アンピリシリン）の組み合わせでの青黛投与DSS有効性を検証する予定である。またこれまでの検討より、青黛投与においてある特定の腸内免疫細胞の増加を認めていることより、平成30年度はその細胞が腸管に誘導されるメカニズムを検討予定である。
また平成２８－２９年度に潰瘍性大腸炎患者における青黛治療をおこない、治療効果のメカニズム解析のため、血液、便の採取をおこなったが、平成３０年度には治療前後の腸内細菌叢の変化や治療効果を予測する腸内細菌の同定を行う予定である。また潰瘍性大腸炎患者における腸内細菌叢の結果については、前年度までに施行した動物実験との結果を合わせて、成果を公表予定である。
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Research Products
(2 results)
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[Journal Article] Efficacy of Indigo naturalis in a Multicenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis.2018
Author(s)
Naganuma M, Sugimoto S, Mitsuyama K, Kobayashi T, Yoshimura N, Ohi H, Tanaka S, Andoh A, Ohmiya N, Saigusa K, Yamamoto T, Morohoshi Y, Ichikawa H, Matsuoka K, Hisamatsu T, Watanabe K, Mizuno S, Suda W, Hattori M, Fukuda S, Hirayama A, Abe T, Watanabe M, Hibi T, Suzuki Y, Kanai T,
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Journal Title
Gastroenterology
Volume: 154
Pages: 935-947
DOI
Peer Reviewed
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