2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of the association between non alcoholic steatohepatitis and endoplasmic reticulum stress by metabolomics of portal blood
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16K09336
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
嘉数 英二 東北大学, 大学病院, 助教 (20509377)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小暮 高之 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (70400330)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | NAFLD / 遊離アミノ酸 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までにおいて、非アルコール性脂肪性肝疾患（NAFLD)モデルマウスの門脈血では糖・脂質が高いにもかかわらず７種類の遊離アミノ酸が有意に低く、これらのアミノ酸特にL-Methionine (L-Met)とL-Tyrosine (L-Tyr)を加えることで脂肪滴低減効果があることをin vitroで見出した。本年度は、L-Met, L-Tyrの肝細胞に与える影響を更に解析するために、細胞内小胞体ストレスマーカーおよび脂質輸送関連蛋白（ApoB100, MTTP)の発現を解析した。L-Met, L-Tyr欠損培地では肝細胞内にGRP78およびATF4の発現を認め小胞体ストレスが誘導されていることが明らかとなった。これに伴い肝細胞から放出されるVLDLは数は増加しているもののサイズが小型化していることも明らかとなった。また共免疫沈降法によりApoB100に結合しているMTTPが増加していることが明らかとなった。これらの結果はL-Met, L-Tyrの欠乏によりVLDLの成熟化および細胞内輸送が抑制されていることを示唆している。動物実験では高脂肪・L-Met, L-Tyr非含有食餌を与えたマウスでは、肝機能障害を起こすとともに肝細胞脂肪変性、肝細胞風船様腫大をきたしNAFLDの肝病理像に極めて類似した組織像を呈することが明らかとなった。これに伴い、細胞実験結果と一致して肝細胞の小胞体ストレスマーカーGRP78の発現亢進を認めた。
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