2016 Fiscal Year Research-status Report
臓器間ネットワーク制御を介した革新的メタボ肝発癌予防法の開発
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16K09352
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| Research Institution | Gifu University |
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Principal Investigator |
清水 雅仁 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90402198)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
白木 亮 岐阜大学, 医学部附属病院, 講師 (60402195)
白上 洋平 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50632816)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | メタボ肝癌 / 臓器間ネットワーク / 生活習慣病 / 非アルコール性脂肪肝炎 / 核内受容体RXR |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、肥満や糖尿病をはじめとする生活習慣病を背景とした肝細胞癌（メタボ肝癌）の新規予防法（薬）の開発をめざしている。当該年度の基礎研究の成果として、糖尿病治療薬であるSGLT-2阻害薬tofogliflozinが、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）様肝組織像を改善し、肝における炎症性サイトカインの発現を制御することで、肥満・糖尿病関連マウス肝腫瘍形成を有意に抑制することを明らかにした。本研究結果は、SGLT-2阻害薬が慢性炎症と肝脂肪化を改善することで、肥満関連肝発癌を抑制する可能性を示唆するものである。また腫瘍免疫に関与し、脂肪肝炎・肝障害に対して抑制的に働くindoleamine 2,3-Dioxygenase（IDO）を阻害すると、肝化学発癌が抑制されることも報告した。今後は脂肪肝（炎）環境下における腫瘍免疫制御に注目し、メタボ肝発癌機序の解明を進める必要がある。さらにメチルキサンチン誘導体であるpentoxifyllineが、慢性炎症や酸化ストレスの制御を介して、肥満に関連する大腸発癌を抑制することも明らかにした。酸化ストレス制御は、メタボ癌予防のkey strategyになる可能性があらためて確認された。
臨床研究の成果として、NASHを含めた慢性肝疾患患者のデータベース作成をすすめ、サルコペニア（骨格筋量と筋力の低下）がミニマル肝性脳症の発症予測因子であること、また骨格筋の減少率が肝硬変患者の予後規定因子であることを明らかにした。これらの研究成果は、特に臓器間ネット－ワークにおいて「肝筋相関」の異常が肝硬変患者の予後やQOLに大きく関与している可能性を示唆するものである。今後は、同相関に対する内臓脂肪の影響（脂肪の量、質、炎症、adipokine異常等）を明らかにすべく、研究を展開する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
生活習慣病・NASH関連肝発癌を制御する遺伝子・蛋白・シグナル異常を明らかにする新規動物モデルについては、現在作成中である。生活習慣病・NASH合併慢性肝疾患患者の臨床検体収集（血清、画像）、データベースの拡充は随時行っており、適時解析可能な状態にある。
平成29年度以降の計画として、核内受容体RXR遺伝子改変マウスを用いた新規生活習慣病・NASH関連肝発癌モデルの作製・解析に関する研究を予定しているが、マウスの作成は終了した。現在、個体数の増加に努めるとともに、phenotypeの解析やpreliminaryな検討（高脂肪食負荷、肝切除実験等）を開始している。今後は同マウスモデルを用いて、薬剤投与による生活習慣病・NASH関連肝発癌抑制に関する研究を開始する予定である。
臨床研究として、抗酸化作用・発癌抑制効果を有する緑茶カテキン抽出物を用いた、肝癌再発抑制を目的とする前向き介入試験を開始した。本研究では、メタボ関連biomarkerの推移についても評価していく。
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| Strategy for Future Research Activity |
Preliminaryな検討で、RXR遺伝子改変マウスは肝発癌過程のみならず、エネルギー代謝や炎症シグナルにも関与している可能性が明らかになってきている。同マウスを用いた肝発癌モデルは、核内受容体の制御異常が、臓器間ネットワークの恒常性の破綻とメタボ肝発癌に及ぼす影響を解析する上で非常に有用な実験系であり、今後も同マウスモデルを中心に研究をすすめる（特に、薬剤投与による生活習慣病・NASH関連肝発癌抑制に関する研究をすすめる）。また脂肪肝（炎）による微小環境の変化が、腫瘍免疫の変容を介して、肝発癌や多臓器癌の肝転移に関与している可能性がみえてきたため、これらの研究も行う。本研究に関しては、当講座で所用するIDO-1およびIDO-2ノックアウトマウスを用いてすすめる。さらに、肝臓癌と同じく「メタボ癌」の側面を持つ大腸癌や膵癌に関する研究は、広い意味で「臓器間ネットワーク」を捉え、発癌抑制の研究を進めることで有用かつ新展開が期待できるため、これらの臓器に関する研究も並行して行っていく。
臨床研究に関しては、引き続き慢性肝疾患患者データベースの拡充を図るとともに、分岐鎖アミノ酸、カルニチン、生活習慣病治療薬を用いたメタボ関連肝発癌予防に関する臨床介入試験の準備を進める。
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| Causes of Carryover |
今年度は実験の準備段階であり、来年度より本格稼働するため、実験器具・試薬の購入費増加が予想される。従って翌年度への繰り越しが生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
主な支出は実験器具・試薬の購入が考えられ、また中間成果発表の為、国際学会ならびに国内学会での発表旅費が考えられる。
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Research Products
(12 results)
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[Journal Article] Development of a novel scoring system for predicting the risk of colorectal neoplasia: A retrospective study.2016
Author(s)
Ohno T, Adachi S, Okuno M, Horibe Y, Goto N, Iwama M, Yamauchi O, Kojima T, Saito K, Ibuka T, Yasuda I, Araki H, Moriwaki H, Shimizu M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0157269
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Rapid skeletal muscle wasting predicts worse survival in patients with liver cirrhosis.2016
Author(s)
Hanai T, Shiraki M, Ohnishi S, Miyazaki T, Ideta T, Kochi T, Imai K, Suetsugu A, Takai K, Moriwaki H, Shimizu M.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 46
Pages: 743-751
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The role of indoleamine 2,3-dioxygenase in diethylnitrosamine-induced liver carcinogenesis.2016
Author(s)
Shibata Y, Hara T, Nagano J, Nakamura N, Ohno T, Ninomiya S, Ito H, Tanaka T, Saito K, Seishima M, Shimizu M, Moriwaki H, Tsurumi H.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0146279
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] The deficiency of indoleamine 2,3-dioxygenase aggravates the CCl4-induced liver fibrosis in mice.2016
Author(s)
Ogiso H, Ito H, Ando T, Arioka Y, Kanbe A, Ando K, Ishikawa T, Saito K, Hara A, Moriwaki H, Shimizu M, Seishima M.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 11
Pages: e0162183
DOI
Peer Reviewed
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