2019 Fiscal Year Annual Research Report
Functional analysis of novel cancer-related gene of HCC identified by RNAi screening method
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16K09357
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
高井 淳 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (80760587)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 肝細胞癌 / RNAiスクリーニング |
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| Outline of Annual Research Achievements |
平成28年度はGlobal RNAiスクリーニングの結果を参照し、EpCAM陽性肝癌細胞の維持に重要な遺伝子の候補としてPMPCBを選出し、PMPCB-shRNAがEpCAM陽性細胞の増殖を抑えること、PMPCBがミトコンドリア機能の維持に必須であることを示した。
平成29年度は、EpCAM陽性肝癌細胞および陰性肝癌細胞にPMPCB-shRNAを導入し、EpCAM陽性細胞でのみアポトーシスが誘導されることを示した。また、Huh-1細胞にPMPCB-shRNAを導入し、ヌードマウスに皮下移植したところ、アポトーシスが誘導され、腫瘍が縮小することが明らかとなった。
平成30年度は、EpCAM陽性肝癌細胞にPMPCB-shRNAを導入することによってミトコンドリア機能が低下し、細胞増殖に抑制的に働くことが分かった。また、EpCAMがWnt/beta-catenin pathwayの下流に位置する分子であることから、PMPCB-shRNAとWnt/beta-catenin signalingとの関連について検討したところ、PMPCB-shRNAの導入により、beta-cateninの転写活性が阻害されることが明らかとなった。
令和元年度は、活性酸素の増加に伴って活性化する分子であるFOXOに着目した。PMPCB-shRNAをEpCAM陽性肝癌細胞に導入すると、リン酸化された活性化したFOXOが核内に移行することが明らかとなった。FOXOはbeta-cateninと結合してその転写活性を抑制することから、PMPCB-shRNAによるミトコンドリア機能低下が活性酸素の増加を引き起こし、FOXOのリン酸化を促進することでbeta-cateninの転写活性を阻害し、EpCAM陽性細胞におけるEpCAM発現低下と細胞増殖の抑制・アポトーシスの亢進に寄与することが明らかとなった。
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[Journal Article] Genome-Wide RNAi Screen Identifies PMPCB as a Therapeutic Vulnerability in EpCAM+ Hepatocellular Carcinoma2019
Author(s)
Atsushi Takai, Hien Dang, Naoki Oishi, Subreen Khatib, Sean P. Martin, Dana A. Dominguez, Ji Luo, Rachel Bagni, Xiaolin Wu, katie Powell, Qing-Hai Ye, Hu-Liang Jia, Lun-Xiu Qin, Jinqiu Chen, Gray A. Mitchell, Xiaoling Luo, Snorri S. Thorgeirsson, Xin Wei Wang
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Journal Title
Cancer Research
Volume: 79
Pages: 2379-2391
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
