2018 Fiscal Year Annual Research Report
Othello Hypothesis and 2-Hit Hypothesis Involved in the Development of HCV Strains Carrying RASs Manifesting Extreme Tolerance Against DAA Therapies.
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16K09372
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| Research Institution | Saitama Medical University |
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Principal Investigator |
持田 智 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (20219968)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HCV / DAA / NS5A / NS5B / RAS |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Othello仮説に関しては，signature RASが認められないのにvirologic failureとなる要因として，NS5A-L28M/R30Qなどのアミノ酸置換を明らかにしたが，これら株が不成功になった場合に生じるNS5A-L28M/R30Q/Y93H株のみならず，より高度耐性であるNS5A-L31V/Y93H株，NS5A-K92K株であってもglecaprevir（GLE）/pibrebtasvir（PIB）による治療でSVRを達成できることを明確にした。
一方，2-ヒット仮説に関して，NS5A-P29delないしNS5A-P32delの成立機序を検討した。HCV-NS5A蛋白はS26からS37が膜貫通部分とdomain-1を繋ぐリンカー領域であることを明確にした。また，NS5A-P29delないしNS5A-P32delを呈するHCVの見られる11症例を全国共同研究で集積し，これら欠損株の発端となるHCV株は，deep sequencing後に系統樹解析をしても一定のクラスターを形成しないが，NS5A-K26ないしL31に変異を有する頻度が高く，これがP29，P32の欠損に関与することを見出した。また，NS5A-P32del株はNS5A-Y93H株が出現すると自然消滅する場合があることを見出したが，同株が減少してdirect sequencingで見られなくなっても，deep sequencingでminor cloneとして残存している場合は，GLE/PIBによるDAA治療でもvirologic failureに陥ることを明らかにした。
また，HCV-RNAの解析に第3世代のnanopore sequencingを導入した。同方法はミスリードが多いが，majorな塩基配列を選ぶことで，direct sequencingの代用とするシステムを確立した。Genotypeが不明のHCV株でも，約2日で全長塩基配列を同定することが可能になっている。
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Research Products
(9 results)
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[Journal Article] A case of genotype-3b HCV in which whole-genome was successfully analyzed using third-generation nanopore sequencing.2019
Author(s)
Uchida Y, Kouyama JI, Naiki K, Uemura H, Tsuji S, Sugawara K, Nakao M, Motoya D, Nakayama N, Imai Y, Tomiya T, Mochida S.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] NS5A-P32 deletion as a factor involved in virologic failure in patients receiving glecaprevir and pibrentasvir.2019
Author(s)
Umemura J, Uchida Y, Koutyama JI, Naiki K, Tsuji S, Sugawara K, Nakao M, Motoya D, Nakayama N, Imai Y, Tomiya T, Mochida S
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Journal Title
J Gastroenterol
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Serum asunaprevir concentrations showing correklation with th extent of liver fibrosis as a factor inducing liver injuries in patients with genotype-1b hepattis C virus receiving daclatasvir plus asunaprevir therapy.2018
Author(s)
Uchida Y, Naiki K, Kouyama JI, Sugawara K, Nakao M, Motoya D, Inao M, Nakayama N, Imai Y, Tomiya T, Mochida S
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Journal Title
PLoS One
Volume: 13 (10)
Pages: e0205600
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Significance of NS5B substitutions in genotype 1b hepatitis C virus evaluated by bioinformatics analysis.2018
Author(s)
Uchida Y, Nakamura S, Kouyama J, Naiki K, Motoya D, Sigawara K, Inao M, Imai Y, Nakayama N, Tomiya T, Hedskog C, Brainard D, Mo H, Mochida S
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 8 (1)
Pages: 8818
DOI
Peer Reviewed
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