Mechanisms for the induction of anti-fibrotic restorative macrophage in the liver

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09373
• Research Institution: Keio University
• Principal Investigator: チョ ハクショウ 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (80570689)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 尾城 啓輔 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 助教 (00383836) [Withdrawn] ; 海老沼 浩利 国際医療福祉大学, 医学部, 主任教授 (20296560)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 肝線維化 / 自然免疫 / マクロファージ

Outline of Annual Research Achievements

全世界で肝硬変に伴う死亡者数は年間約100万人にのぼり、肝硬変に関連する肝発癌などにより更に100万人の死亡が推計される。我々は腸肝相関に着目し、肝線維化を抑制する修復性マクロファージ(Restorative Macrophage)の制御機序を明らかにする。肝線維化消退マウスモデルを用いて、TLR4が肝線維化の消退にも寄与するという未だに報告されていない新しい機序の存在が示唆された。肝線維化消退マウスモデルではTLR4の全肝mRNA発現の変化とphenotypeの関連を確認した。TLR4のリガンドの由来として、腸管内微生物叢の影響を受けるという仮説のもと、肝線維化の消退期に4種合剤抗菌薬による腸管除菌を行なった群は非除菌群より肝線維化消退が有意に遷延した。更に、TAK242による肝線維化の消退抑制と同時に、修復性マクロファージのTrem2が高発現のままであることが判明した。Trem2の抑制を介しTLR4に関連する修復性マクロファージの表現型の誘導が示唆された。今後、以下の点において研究を推進し、この研究課題をまとめ上げたい。(1) TLR4下流細胞内シグナルの変化の同定。Trem2下流を阻害するlymphocyte tyrosine kinase (Lyp)が単球系細胞にも発現すると言われており、修復性の表現型にTrem2の抑制が必要と予想される。Lyp阻害による肝線維化消退の変化を確認する (2) TLR4欠損マウスにて表現型の確認をする。(3) 肝線維化消退モデルでのTLR4 ligandの由来を確認する。肝線維化消退の際の腸管除菌の結果を踏まえて、門脈や腸間膜リンパ節、腸管粘膜透過性を含めた腸管内PAMPs/DAMPsなどTLR4 ligandの肝線維化消退における役割を解明する。

Research Products

• [Journal Article] Liver fibrosis markers improve prediction of outcome in non-acetaminophen-associated acute liver failure. (2018)
  • Author(s): Ugamura A, Chu PS, Nakamoto N, Taniki N, Ojiro K, Hibi T, Shinoda M, Obara H, Masugi Y, Yamaguchi A, Shiba S, Morikawa R, Usui S, Ebinuma H, Kitagawa Y, Saito H, and Kanai T.
  • Journal Title: Hepatology Communications Volume: 2-11 Pages: 1331-1343
  • DOI: 10.1002/hep4.1233
  • Peer Reviewed / Open Access