Association of oxysterol imbalance in disease progression of non alcoholic steathepatitis

2019 Fiscal Year Final Research Report

• Project/Area Number: 16K09377
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Research Field: Gastroenterology
• Research Institution: Tokyo Medical University
• Principal Investigator: Ikegami Tadashi 東京医科大学, 医学部, 教授 (40439740)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 本多 彰 東京医科大学, 医学部, 教授 (10468639) ; 宮崎 照雄 東京医科大学, 医学部, 講師 (60532687)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 酸化ステロール / 胆汁酸 / acidic pathway / NASH

Outline of Final Research Achievements

The deficiency of lipid/carbohydrate metabolism via the suppression of nuclear receptor FXR-mediated signaling has been thought as a cause of NASH, and agonists for FXR are used as therapeutic agents in overseas. In this study, we confirmed that FXR stimulation reduced fat deposition in hepatocytes of immortalized human hepatocytes. On the other hand, the serum bile acid composition of Japanese NASH patients showed increased ligand binding affinity to FXR as agonist in theoretical calculation. However, C4, a surrogate marker of CYP7A1 suppressed by FXR activation, remained unchanged in patients with NASH. These findings raise a new question as to whether FXR signaling is suppressed in Japanese NASH.

Free Research Field

消化器内科学

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

酸化ステロールの発生場所と考えたマクロファージについて注目したが、直接的に細胞内での発現レベルなどを解析するまでには至らなかった。しかし、酵素的酸化ステロールが生まれる胆汁酸合成経路のAcidic pathwayがNASH患者では優位になっていること、さらにacidic pathwayで産生されるCDCAが炎症性サイトカインの産生を介してFXRシグナリングとは別の経路で病態に関与していることが示された。これらのデータから、人種差や動物の種差などの影響が無視できないことがわかり、特に胆汁酸代謝を変動させる薬剤について、今後前臨床データの解釈には注意を払う必要があることを示した。