2018 Fiscal Year Annual Research Report
Iron loss-induced mitophagy via mitochondria ferritin suppresses NASH-related hepatocellular carcinoma
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16K09384
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| Research Institution | Kawasaki Medical School |
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Principal Investigator |
原 裕一 川崎医科大学, 医学部, 講師 (60550952)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
仁科 惣治 川崎医科大学, 医学部, 講師 (70550961)
日野 啓輔 川崎医科大学, 医学部, 教授 (80228741)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / Mitophagy |
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| Outline of Annual Research Achievements |
鉄キレート剤が非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）において抑制されたミトコンドリア選択的オートファジー（mitophagy）を回復させミトコンドリア機能を改善することで病態進展（肝脂肪化、肝発癌）を抑制することを明らかにした。さらに我々は鉄キレート誘導性mitophagyのkey moleculeとしてmitochondria ferritin (FtMt)を同定した。
DFPによるmitophagy誘導の際にFtMt誘導されるが、ミトコンドリア鉄欠乏の際に転写因子SP1のFtMtプロモーター領域への結合増強が明らかとなった。FtMtのノックダウンによりmitophagyは抑制された。FtMtは標的分子とオートファゴソームを結合させるカーゴレセプタ―のひとつであるnuclear receptor coactivator 4 (NCOA4)結合しし、さらにFtMtとNCOA4の結合部位も同定した。ミトコンドリア移行シグナルを持つ蛋白はミトコンドリア膜電位の低下によりミトコンドリア外膜に係留するが、FtMtも鉄欠乏により膜電位の低下したミトコンドリア外膜に係留していた。以上からFtMtは障害ミトコンドリア選択的に移行し、さらに外膜に係留することでNCOA4と結合してmitophagyを誘導すると考えられた。DFPによるmitophagyはPINK1/Parkinの系とは独立していた。マウスモデルのミトコンドリアを検討したところDFP投与群はATPの産生能は増加していた。NAFLD肝組織の電顕による検討ではFtMtの発現はmitophagosomeと正の相関を示し（r=0.82, P<0.01）、病態の進展とともに減少した。
【結論、考察】mitophagyの全く新しい分子機構を明らかにするとともに、ミトコンドリア品質管理はNAFLD病態進展抑制のための治療戦略となる可能性が示唆された。さらにFtMtはNAFLD線維化進展の新たなバイオマーカーとなりうる可能性が示唆された。
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[Journal Article] Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors Reduce Hepatocellular Carcinoma by Activating Lymphocyte Chemotaxis in Mice2019
Author(s)
Nishina S, Yamauchi A, Kawaguchi T, Kaku K, Goto M, Sasaki K, Hara Y, Tomiyama Y, Kuribayashi F, Torimura T, Hino K.
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Journal Title
Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology
Volume: 5
Pages: 115-134
Peer Reviewed
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[Journal Article] Wisteria floribunda agglutinin-positive Mac-2 binding protein predicts the development of hepatocellular carcinoma in patients with non-alcoholic fatty liver disease.2018
Author(s)
Miwa Kawanaka, Yasuyuki Tomiyama, Hideyuki Hyogo, Masahiko Koda, Toshihide Shima, Hiroshi Tobita, Akira Hiramatsu, Ken Nishino, Toshiaki Okamoto, Shuichi Sato, Yuichi Hara, Sohji Nishina, Hirofumi Kawamoto, Kazuaki Chayama, Takeshi Okanoue, Keisuke Hino
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Journal Title
Hepatology Research
Volume: 48
Pages: 521-528
Peer Reviewed
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[Journal Article] Quantitative assessment of liver fibrosis reveals a nonlinear association with fibrosis stage in nonalcoholic fatty liver disease.2018
Author(s)
Masugi Y, Abe T, Tsujikawa H, Effendi K, Hashiguchi A, Abe M, Imai Y, Hino K, Hige S, Kawanaka M, Yamada G, Kage M, Korenaga M, Hiasa Y, Mizokami M, Sakamoto M
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Journal Title
Hepatology Communications
Volume: 2
Pages: 58-68
Peer Reviewed
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