2016 Fiscal Year Research-status Report
膵発癌におけるクロマチンリモデリング因子Arid1Aの機能的役割
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16K09394
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
福田 晃久 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (70644897)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 膵癌 / マウス / IPMN |
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| Outline of Annual Research Achievements |
膵臓癌はPanIN・IPMN・MCNの3つの異なる前癌病変から発生すると考えられているが、その発生の分子機構は未だ明らかでない。エピジェネティックスによる遺伝子発現制御が癌化に重要な役割を果たしていることが明らかになりつつある。その中でクロマチンリモデリングに重要な働きをするSWI/SNF複合体は、近年ヒトの様々な癌種において、その構成成分のinactivating mutationsが多数報告されていることから、癌化に関わっていることが強く示唆される。。ヒトの様々な癌において ARID1A の変異が多いことは知ら れているが、癌発生にどのような役割を果たしているのか in vivo における Arid1A の機能的役割については国内外を通じて現在報告がなく、不明である。
申請者らは、膵臓特異的にKrasG12Dを活性化したマウスにArid1Aノックアウト(KO)を加えたマウス（Ptf1a-Cre; KrasG12D; Arid1A flox/floxマウス）を作成し、解析した。その結果、極めて興味深いことに100%の浸透率でヒトIPMN様の病変が生じた。さらに、 Ptf1a Cre/+; Kras LSL-G12D; Arid1A f/fマウスにおける膵嚢胞性病変とヒトIPMNとの類似性の検討した結果、ムチンの発現パターンからは、pancreatobiliary typeのIPMNに津維持していると考えられた。
さらに、長期間IPMN様病変から進行して、膵癌（IPMN由来膵がん）が発生した。
以上の結果より、活性化Krasの状況下でArid1Aが膵臓で癌抑制遺伝子としてはたらき、SWI/SNFクロマチンリモデリング複合体による遺伝子発現制御がIPMN・IPMN-PDAの発生・進行に重要な働きをしている可能性が考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
マウスの解析は予定通りすすんでいるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
活性化Kras存在下に、膵特異的にArid1Aを欠失させた際に、IPMNが発生する分子メカニズムを明らかにする。
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Research Products
(1 results)
