2018 Fiscal Year Annual Research Report
Analysis of pathogenic mechanisms of IPMN using GNAS gene modified mousepathogenic mechanisms
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16K09398
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
大村谷 昌樹 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60398229)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古川 徹 東北大学, 医学系研究科, 教授 (30282122)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 膵管内乳頭粘液性腫瘍 / GNAS / 遺伝子改変マウス / RNF43 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
IPMNではKRAS、GNAS、RNF43変異が重複して見られるが、それらの相互作用は明らかでない。
我々は膵特異的変異GNAS発現マウスを樹立し、このマウスは表現型を示さないが、変異Krasとの二重変異マウスでは生後4-5週齢に膵腫瘍、著明な腹水によって死亡することを報告している。この膵腫瘍は病理学的、生化学的解析からヒトIPMNとよく似た特徴を有していたことから、GNASとKRAS遺伝子の異常が協調してヒトIPMNと類似した膵腫瘍を生じることが判明した。このマウスでは変異GNASが細胞内cAMPの上昇を招くが、本来誘導されるはずのアポトーシスが、変異Krasによりキャンセルされ、IPMNを発症することが示唆され、アポトーシスがIPMN発症を強く抑制していると考えられる。
本研究課題ではCRISPR/Cas9システムを用いてRNF43遺伝子ノックアウトマウスを作製し、解析を行った。RNF43はE3ユビキチンリガーゼをコードしており、Wntシグナル伝達を負に調節する。RNF43の短縮型変異は、マイクロサテライト不安定性のある腫瘍によく見られることも知られている。RNF43 KOマウスはメンデルの法則に従って、生まれ、その後の成長にも野生型と比較して、差は認めなかった。また膵臓にも病変は認めなかった。つまりRNF43の単独欠損では膵腫瘍の発生には至らないことが判明した。
RNF43の体細胞変異が大腸がんおよび子宮内膜がんの18％以上に見られることから(Nat Genet 46, 2014)、アゾキシメタン （AOM）と DSS をマウスに投与し （AOM/DSS マウス）、大腸がん発がんに差が見られるか検討を行った結果、腫瘍の増大を認め、RNF43が大腸がんの進展を抑制する働きがあることが判明した。
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[Journal Article] Inhibition of 15-PGDH causes Kras-driven tumor expansion through prostaglandin E2-ALDH1 signaling in the pancreas.2019
Author(s)
Arima K, Ohmuraya M, Miyake K, Koiwa M, Uchihara T, Izumi D, Gao F, Yonemura A, Bu L, Okabe H, Imai K, Hashimoto D, Baba Y, Chikamoto A, Yamashita YI, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T.
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Journal Title
Oncogene.
Volume: 38
Pages: 1211-1224
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Impact of loss-of-function mutations at the RNF43 locus on colorectal cancer development and progression.2018
Author(s)
Eto T, Miyake K, Nosho K, Ohmuraya M, Imamura Y, Arima K, Kanno S, Fu L, Kiyozumi Y, Izumi D, Sugihara H, Hiyoshi Y, Miyamoto Y, Sawayama H, Iwatsuki M, Baba Y, Yoshida N, Furukawa T, Araki K, Baba H, Ishimoto T.
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Journal Title
J Pathol.
Volume: 245
Pages: 445-455
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Differential expression of Lutheran/BCAM regulates biliary tissue remodeling in ductular reaction during liver regeneration.2018
Author(s)
Miura Y, Matsui S, Miyata N, Harada K, Kikkawa Y, Ohmuraya M, Araki K, Tsurusaki S, Okochi H, Goda N, Miyajima A, Tanaka M.
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Journal Title
Elife.
Volume: 7
Pages: e36572
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Generation of and characterization of anti-IL-11 antibodies using newly established Il11-deficient mice.2018
Author(s)
Deguchi Y, Nishina T, Asano K, Ohmuraya M, Nakagawa Y, Nakagata N, Sakuma T, Yamamoto T, Araki K, Mikami T, Tanaka M, Nakano H.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 505
Pages: 453-459
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Emergence of immunoregulatory Ym1+Ly6Chi monocytes during recovery phase of tissue injury.2018
Author(s)
Ikeda N, Asano K, Kikuchi K, Uchida Y, Ikegami H, Takagi R, Yotsumoto S, Shibuya T, Makino-Okamura C, Fukuyama H, Watanabe T, Ohmuraya M, Araki K, Nishitai G, Tanaka M.
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Journal Title
Sci Immunol.
Volume: 3
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A Subset of Mesotheliomas With Improved Survival Occurring in Carriers of BAP1 and Other Germline Mutations.2018
Author(s)
Pastorino S, Yoshikawa Y, Pass HI, Emi M, Nasu M, Pagano I, Takinishi Y, Yamamoto R, Minaai M, Hashimoto-Tamaoki T, Ohmuraya M, Goto K, Goparaju C, Sarin KY, Tanji M, Bononi A, Napolitano A, Gaudino G, Hesdorffer M, Yang H, Carbone M.
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Journal Title
J Clin Oncol.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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