メタボロミクスを用いた心肺血管疾患における代謝リモデリングの解析

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09422
• Research Institution: Niigata University
• Principal Investigator: 尾崎 和幸 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (60758366)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南野 徹 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90328063)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 臨床心臓学

Outline of Annual Research Achievements

心肺血管疾患における代謝リモデリングは未知の事象が多く存在し、臨床データはほぼ皆無である。本研究では、網羅的代謝物質解析技術（メタボロミクス）を用い、臨床的指標と比較検討することにより、心肺血管疾患患者における代謝リモデリングの解明を目指す。
対象は心肺血管疾患を有し、待機的な心血管カテーテル検査の適応がある患者100例とする。通常の心血管カテーテル検査を施行し、その際に計4ヵ所から血液検体を採取、後日にこれらの検体を用いてメタボローム解析を行う。心血管カテーテル検査後に原疾患に対して必要に応じて治療介入を行い、6ヶ月および12ヶ月後に上記臨床検査による追跡調査を施行する。再度心血管カテーテル検査が 必要と判断された患者は、メタボローム解析を再度施行する。メタボロミクスの解析結果と臨床的パラメーターとの相関を検討し、疾患や病態との関連が強い代謝産物を同定する。平行して心肺血管疾患マウスモデルを用いたメタボローム解析も行い、ヒトで得られたデータのバリデーションを行うとともに、マウスモデルにおいても疾患・病態特異的代謝産物の同定を試みる。疾患や病態と相関がありそうな代謝産物を明らかにし、その代謝経路に重要な酵素や関連分子の組織特異的遺伝子欠失マウスを作製することによって、候補となった代謝産物の病態生理学的な役割を明らかにする。
現在まで、113例の心肺血管疾患患者に対してメタボローム解析を施行するための検体採取を心血管カテーテル検査の際に施行した 。順次、メタボローム解析を施行している状況である。一部の解析結果より、拡張型心筋症、虚血性心筋症の低心機能症例におけるエネルギー産生に関連する経路に注目している。今後、特に低心機能症例において、解析症例を増やしてく予定である。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究開始より現在まで、合計113名の心肺血管疾患患者に対してメタボローム解析を施行するための検体採取を心血管カテーテル検査の際に施行した。順次、メタボローム解析を施行し、少しずつ結果を解析している。一部の解析結果より、拡張型心筋症、虚血性心筋症の低心機能症例におけるエネルギー産生に関連する経路において、心臓カテーテル検査等の臨床的パラメーターとも対比し、一定の方向性を見いだしつつある状況である。

Strategy for Future Research Activity

当初の目標症例数を超えた113例まで採血を終了したため、まずは全例メタボローム解析を実行し、心臓カテーテル検査等の臨床的パラメーターとの関連も解析する。また、対象となった患者の追跡調査を計画通りに施行し、病状、心機能の変化等、臨床的パラメーターの変化と相関のある代謝産物を同定する。再度、心血管カテーテル検査が必要と判断された患者は、メタボローム解析を再度施行する。特に、拡張型心筋症、虚血性心筋症の低心機能症例においては、今後も症例数を増やし、解析を追加する。病態との関連や薬物的介入との関連が認められた代謝産物においては、バイオマーカーとしての有用性も検証する。
心肺血管疾患を有する患者サンプルを用いたメタボローム解析と平行して、心肺血管疾患マウスモデルを作製し、心肺血管組織や血 液サンプルにおけるメタボローム解析も行う。具体的には、心不全モデルとして大動脈縮作モデルや心筋梗塞モデル、肺高血圧モデルとして低酸素暴露モデル、動脈硬化モデルとしてApoE欠損マウスなどを用いる。疾患や病態と関連がありそうな代謝産物が得られた場合、ヒトの血液サンプルでも疾患や病態との関連性について検証を行う。ヒトで候補となった代謝産物については、マウスモデルにお いてバリデーションする。上記にて疾患や病態と相関がありそうな代謝産物を明らかにし、その代謝経路に重要な酵素や関連分子の組 織特異的遺伝子欠失マウスを作製するし、候補となった代謝産物の病態生理学的な役割を明らかにする。

Causes of Carryover

（理由）
平成29年度は、具体的な研究結果を発表する段階ではなかったため国際学会（欧州心臓学会、米国心臓学会）へは参加しなかったこと、一部でしかメタボロミクス解析が終了していないこと等の理由により、物品費及び旅費が予定額を下回り、次年度使用額が生じる結果となった。
（使用計画）
平成30年度は、採血が終了した症例におけるメタボロミクス解析が進み、特に臨床、基礎的データ解析も行われ、低心機能症例の追加も計画されている。それに伴い、当初予定していた物品費（設備備品費、消耗品費共に）が必要となり、国際学会も含めた学会への参加も増加するため旅費も必要となる。最終的な3年間での総支出額は、ほぼ当初の予定通りとなる見込みである。