2017 Fiscal Year Research-status Report
糖尿病性心筋症における心筋インスリン抵抗性と左室拡張障害の関連性
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16K09428
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| Research Institution | Hamamatsu University School of Medicine |
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Principal Investigator |
早乙女 雅夫 浜松医科大学, 医学部附属病院, 助教 (70509512)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐藤 洋 浜松医科大学, 医学部附属病院, 講師 (30293632) [Withdrawn]
林 秀晴 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50135258) [Withdrawn]
加藤 秀樹 浜松医科大学, 医学部, 助教 (80314029) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | インスリン抵抗性 / ミトコンドリア形態異常 / 虚血耐性 / 心筋代謝 / 左室拡張障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（１）糖尿病心における拡張障害とミトコンドリア形態異常との関連性：糖尿病ラット（Goto-Kakizaki Rat：15週齢）およびコントロールラット（Wistar Rat：15週齢）の摘出心をHE染色およびAzan染色を用いた病理標本所見を観察したところ、糖尿病ラットでは明らかな心肥大と左室心室筋の線維化が認められた。しかしながら心エコー検査データでは有意差をもって拡張障害（E/A比変化）を証明できなかった。また、電子顕微鏡による観察では心筋細胞のミトコンドリア形態に大きな変化は認めらなかった。
（２）ミトコンドリア形態調節蛋白の変化：上記の通り、糖尿病心における拡張障害およびミトコンドリア形態異常に関しては明白な証明をしえなかったが、心筋細胞内のミトコンドリア形態調節蛋白(分裂蛋白:DRP1、MFF、融合蛋白:Mfn2、OPA1)発現では、DRP1のみに明らかな発現増強が認められていた。
（３）糖尿病心の虚血耐性と細胞内レニン：左前下行枝結索を行い左室機能を評価したところ、糖尿病ラットはコントロールに比べて虚血耐性を示していた。糖尿病心の組織染色では虚血領域にレニンの発現が亢進しており、電子顕微鏡ではミトコンドリアにもレニンが局在していた。糖尿病ラットの虚血耐性効果は直接レニン阻害剤（Aliskiren）またははERK1/2阻害剤（U0126）によって減弱されたため、細胞内レニン活性とERK1/2を介した反応であることが示唆された。
（４）細胞内レニンとミトコンドリアとの関連性：糖尿病ラットのミトコンドリア膜電位はレニン負荷によって過分極となり、mitochondrial permeability transition pore開口に対しても抑制に働いた。このことから糖尿病心筋では細胞内レニンがミトコンドリア機能の調節を介して心筋保護に働いていることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
糖尿病モデルラットにおいて左室拡張障害とミトコンドリア形態異常の関連性を証明することは技術的に困難であり、当初に想起していた仮説を証明することが未だできていない。しかしながら、想起していなかった結果として、糖尿病心の虚血耐性とそれに関する細胞内レニンとミトコンドリアの関係についての新たな知見を見出すことができた。
また、ミトコンドリア分裂タンパク（DRP1）がAMPKを介して心筋のapoptosisを制御することについての知見が得られており、どちらも論文発表することができているため、研究プロジェクト全体として進捗は概ね順調と判断した。
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| Strategy for Future Research Activity |
（１）糖尿病モデルラットにおける左室拡張障害：心エコー検査では明らかな拡張障害を証明できなかったが、もう一度コンダクションカテーテルを用いて証明を試みる。
（２）ミトコンドリア形態変化：電子顕微鏡によるミトコンドリア形態の評価が困難であるため、単離ミトコンドリアを用いた評価方法の確立を試みる。
（３）ミトコンドリア分裂蛋白への介入：ミトコンドリア形態変化が証明された場合には、分裂タンパク阻害剤（mdivi1）の投与効果については検討を続ける。
（４）その他：糖尿病性心筋における細胞内レニンとミトコンドリア分裂タンパクとの関連性については、新しい研究課題として検討を続ける。
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| Causes of Carryover |
（１）糖尿病心における拡張障害の証明が未だできておらず、追加実験が必要と考えている。そのため平成30年度に研究費が必要となると判断した。
（２）また現時点で得られている得られた知見に対して平成30年度内の論文発表が準備されている。そのための費用が必要となると判断した。
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Research Products
(8 results)
