Elucidation of pathophysiology for development of new hypertension gene ATP2B1 and carotid atherosclerosis and development of treatment strategy

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09477
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 谷津 圭介 横浜市立大学, 医学研究科, 客員研究員 (10457856)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 梅村 敏 横浜市立大学, 医学研究科, 客員教授 (00128589) ; 平和 伸仁 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (20315766) ; 岡 晃 東海大学, 総合医学研究所, 講師 (80384866)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 本態性高血圧 / ATP2B1遺伝子 / カルシウム動態 / 高血圧合併腎疾患 / ノックアウトマウス

Outline of Annual Research Achievements

平成30年度は高血圧感受性遺伝子であるATP2B1がコードするタンパク質plasma membrane calcium ATPase 1 (PMCA1)について、腎における発現量が、病態に応じて変化するか調べるために、腎障害、高血圧を惹起する介入をマウスに行い、解析した。高血圧合併腎障害でのみ腎臓でのPMCA1発現が上昇することがわかり、ATP2B1が高血圧合併腎障害に寄与する分子の一つとしての役割が示唆され、その内容をISN　frontier　2018で発表を行った。（Sumida K, Yatsu K et al.[Renal plasma membrane calcium pump isoform 1 expression is involved in hypertension-related kidney injury])
また、我々は全身ヘテロATP2B1欠損マウスを用いて、Ca代謝に関わる表現型変化と血圧との関連に関して研究を行った。このマウスは高血圧を呈することは報告してきたが、低カルシウム血症とPTH分泌減少を同時に呈することがわかった。また、尿中カルシウム排泄と骨密度の増加も確認した。PTH分泌減少に関しては，副甲状腺細胞でのATP2B1遺伝子欠損によりPMCA1タンパク質が減少、細胞内Ca2+濃度が上昇したためPTH分泌が抑制されたと考え、PTH分泌抑制の影響で骨吸収が誘起されなかった事が骨密度増加の一因と考えた。また、尿中Ca排泄の増加に関しては、細胞基底膜側に存在するPMCA1の減少により、血中へのCa2+吸収が減少したためと考えられた。これらの研究結果を文献的考察を交え、我々は論文化し、Hypertension Reseach誌に掲載された。（Ehara Y, Yatsu K et al. Hypertens Res. 2018;41(2):699-707.）また、人において進めていた約1300名のSNP解析の本解析がまとまりつつあり、令和元年度に学会発表・論文化が見込まれる。

Research Products

• [Journal Article] Reduced secretion of parathyroid hormone and hypocalcemia in systemic heterozygous ATP2B1-null hypertensive mice (2018)
  • Author(s): Ehara Yosuke、Hirawa Nobuhito、Sumida Kouichiro、Fujiwara Akira、Kagimoto Minako、Ooki-Okuyama Yuki、Fujita Megumi、Katsumata Mari、Kobayashi Yusuke、Saka Sanae、Katou Ikuma、Yatsu Keisuke、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • Journal Title: Hypertension Research Volume: 41 Pages: 699～707
  • DOI: 10.1038/s41440-018-0067-8
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Renal plasma membrane calcium pump isoform 1 expression is involved in hypertension-related kidney injury. (2018)
  • Author(s): Koichiro Sumida, Hiromichi Wakui, Megumi Fujita,Yuta Ohtomo, Masato Ohsawa, Ryu Kobayashi, Kengo Azushima, Kotaro Haruhara, Yuki Oki, Yousuke Ehara, Shota Suzuki, Keisuke Yatsu, Nobuhito Hirawa, Shintaro Minegishi, Tomoaki Ishigami, Yosiyuki Toya, Satoshi Umemura and Kouichi Tamura.
  • Organizer: ISN frontier 2018
  • Int'l Joint Research