2017 Fiscal Year Research-status Report
TGFβシグナル系に着目した大動脈疾患修飾因子の検討
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16K09486
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| Research Institution | Tokyo University of Technology |
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Principal Investigator |
森崎 隆幸 東京工科大学, 医療保健学部, 教授 (30174410)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森崎 裕子 公益財団法人日本心臓血圧研究振興会(臨床研究施設・研究部門), 臨床遺伝科医局, 医長 (40311451)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 大動脈瘤 / 大動脈解離 / 遺伝性動脈疾患 / TGF-βシグナル / 病態修飾因子 / 遺伝子バリアント |
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| Outline of Annual Research Achievements |
大動脈疾患のうち、若年の大動脈瘤・解離を生ずるマルファン症候群（MFS）、ロイス・ディーツ症候群（LDS）など遺伝性疾患は個々の病状は多様であり、大動脈病変の個人差が大きい。病態の共通機序としてTGF-βシグナルの機能異常があり、これを標的とする薬物療法の有効性が期待されるが、その効果にも個人差のあることも報告されている。
以上より、これら大動脈疾患の進展発症機構には、遺伝子変異に加えて、他の遺伝要因や環境要因を含むエピジェネティック因子の関与が少なくないと考えられる。しかしながら、病因遺伝子変異以外の病態修飾因子についての知見はまだ不十分である。
本研究では、大動脈疾患の病態修飾因子について、病状の異なる同一家系内あるいは家系の異なる患者につき、TGF-βシグナルに関連する遺伝子多型の検討と環境要因や治療服薬薬剤を比較検討して病態修飾因子を探索し、大動脈疾患の治療管理に役立つ知見を得る。
平成29年度は、前年度に引き続いて遺伝子バリアント情報と環境要因、治療薬についてのデータベースの拡充を行い、研究分担者ならびに研究協力者とともに次世代シーケンサーを用いた新規遺伝子解析システムの確立を行うことができた。今後、この新規遺伝子解析システムの改良と検証を行いつつ、遺伝子バリアント情報と環境要因・治療薬についてのデータベースの拡充を進めるとともに、患者細胞を用いた機能解析などを行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、全体として、おおむね順調に研究進捗が見られたと判断している。
具体的には次の通りである
１）情報データベースの構築：平成29年度は、前年度に引き続き、これまでの検討で変異が同定され、大動脈原因遺伝子変異を有する症例について、研究分担者とともに遺伝子バリアント情報、環境要因、治療薬についてのデータベースの拡充を行った。
２）遺伝子バリアント同定に関する効率的解析手法の検討：TGFβシグナル伝達系の変化をもたらす遺伝子バリアントの効率的な同定手法の確立を目指して、研究分担者と研究協力者（かずさDNA研究所 小原 收・藤木亮次）とともに次世代シーケンサーによる解析手法を確立し、従来法（サンガー法）と比較し、低コストで効率良いシステムを確立することができた。
３）既に樹立したマルファン症候群（MFS）・ロイスディーツ症候群（LDS）患者由来iPS細胞の分化誘導の検討を行った。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、DNA解析に加えて、遺伝子発現・タンパク質発現の解析も実施し、効率的な解析手法により遺伝子バリアントの同定を引き続き進め、関連解析により、病態修飾因子の絞り込みをめざす。さらに、患者由来細胞（患者iPS細胞由来血管細胞を含む）を用いた機能検討も行って、治療法につながる新知見の獲得をめざす。具体的には以下の事項の検討を進める
１）原因遺伝子変異と疾患病像の違いの検討：確立した効率的な遺伝子解析手法により、病因遺伝子変異ならびに遺伝子バリアントの同定を進め、遺伝子変異と疾患病像の違い、患者間での疾患病像の違いについて情報を集積する。
２）同一遺伝子変異を有する患者間での遺伝子発現、タンパク発現の検討：同一病因遺伝子変異を同定した患者につき、遺伝子発現解析、発現タンパク質解析を行い、病態修飾因子候補の選別をすすめる。
３）病態修飾因子遺伝子候補について病像との関連解析を行って絞り込みを行う。
４）患者由来細胞（iPS由来分化細胞を含む）による病態修飾因子の機能解析：病因遺伝子変異を有するマルファン症候群・ロイスディーツ症候群患者由来の細胞（iPS細胞由来分化細胞を含む）を用いて、病態修飾候補因子についての機能解析を行い、治療法につながる知見の獲得を目指して検討を行う。
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| Causes of Carryover |
本年度の旅費が予定より少額であったために次年度使用額が生じた
上記金額を含めて、次年度は研究消耗品を含む物品費、成果発表のための旅費、その他に使用の予定である
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Research Products
(6 results)
