2017 Fiscal Year Research-status Report
カルシウム感受性制御を介した冠攣縮性狭心症の新たな機序解明と治療戦略
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16K09489
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Research Institution | Hirosaki University |
Principal Investigator |
富田 泰史 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00431437)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥村 謙 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (20185549)
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Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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Keywords | 冠攣縮性狭心症 / カルシウム |
Outline of Annual Research Achievements |
①細胞内カルシウム動態ならびに血管トーヌスに関与しているAKAP79/150蛋白のノックアウト(AKAP-KO)マウスの大動脈平滑筋細胞を用いて、カルシウム感受性関連物質であるカルモジュリンキナーゼII(CaMKII)の遺伝子ならびに蛋白発現を検討したところ、野生型マウスと比較して、CaMKIIの遺伝子ならびに蛋白発現はともに約2倍増加していた。そのメカニズムとして、ある種のmicroRNAがCaMKII活性に影響を及ぼしていることが示唆された(Nishizaki, Tomita、2016 AHA発表、2017日本循環器学会学術集会発表)。 ②カルシウム感受性亢進を抑制するカルベジロールとカルシウム感受性抑制作用を有さないβ遮断薬であるプロプラノロールをAKAP-KOマウスに投与し冠攣縮を誘発したところ、カルベジロール投与下では冠攣縮は抑制されたが、プロプラノロール投与下では抑制されなかった(Narita, Tomita、2017 AHA発表)。カルベジロールはCaMKIIを抑制すると報告されており、現在そのメカニズムを検討中である。 ③冠攣縮性狭心症患者62名ならびにコントロール群64名より得られたゲノムDNAを使用し、AKAP5の遺伝子変異を検討した。冠攣縮性狭心症患者7名ならびにコントロール群5名に203番目のアミノ酸置換を伴うヘテロ遺伝子変異(イソロイシン→スレオニン)を認めた。さらにコントロール群1名では、同部位のアミノ酸置換を伴うホモ遺伝子変異を認めた。遺伝子変異を伴う冠攣縮性狭心症患者では71%(7名中5名)に多枝冠攣縮を認めたが、遺伝子変異を伴なわない冠攣縮性狭心症患者では51%(55名中28名)に認めるのみであった。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
交付申請書に記載された平成28年度ならびに平成29年度の研究計画がおおむね実行され、冠攣縮における細胞内カルシウムシグナル伝達機構の解明に向けて、非常に興味深い結果が得られており、上記区分(2)に該当すると思われる。
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Strategy for Future Research Activity |
交付申請書の研究計画に沿った実験をすすめていく。AKAP-KOマウスで見出されたカルシウム感受性亢進を介する新しい冠攣縮のメカニズムについて、その機序解明をすすめる。治療に関しては、カルシウム感受性亢進を抑制するとされるカルベジロールの冠攣縮抑制効果について検討し、そのメカニズムの解明をすすめる。
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[Journal Article] Safety and efficacy of the subcutaneous cardioverter-defibrillator in patients at high risk of sudden cardiac death: Primary Japanese experience.2018
Author(s)
Sasaki S, Tomita H, Tsurugi T, Ishida Y, Shoji Y, Nishizaki K, Kinjo T, Endo T, Nishizaki F,Hanada K, Sasaki K, Horiuchi D, Kimura M, Higuma T, Okamatsu H, Tanaka Y, Koyama J, Okumura K.
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Journal Title
Circ J
Volume: 印刷中
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The relationship of serum eicosapentaenoic acid levels with J-waves in a general population: Analysis of the Iwaki Health Promotion Project.2018
Author(s)
Kimura Y, Yamada, M, Hanada K, Endo T, Narita N, Narita M, Senoo M, Yonekura M, Ichikawa H, Kurauchi S, Nakaji S, Okumura K, Tomita H.
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Journal Title
Int Heart J
Volume: 印刷中
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Impact of Atrial Natriuretic Peptide Value for Predicting Paroxysmal Atrial Fibrillation in Ischemic Stroke Patients.2017
Author(s)
Shiroto H, Tomita H, Hagii J, Metoki N, Fujita A, Kamada T, Takahashi K, Saito S, Sasaki S, Hitomi H, Seino S, Baba Y, Uchizawa T, Iwata M, Matsumoto S, Yasujima M, Okumura K.
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Journal Title
J Stroke Cerebrovasc Dis
Volume: 26
Pages: 772-778
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Safety and efficacy of contemporary catheter ablation for atrial fibrillation patients with a history of cardioembolic stroke in the era of direct oral anticoagulants.2017
Author(s)
Nishizaki K, Itoh T, Kimura M, Tsushima Y, Shoji Y, Kinjo T, Ishida Y, Sasaki K, Horiuchi D, Sasaki S, Tomita H, Okumura K.
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Journal Title
J Cardiol
Volume: 70
Pages: 86-91
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration in Response to Acetylcholine in Isolated Vascular Smooth Muscle Cells.2018
Author(s)
Kimura Y, Hanada K, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
第82日本循環器学会学術集会
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[Presentation] Involvement of Beta-arrestin-mediated Signaling in Acetylcholine M3 Receptor: Its Possible Role in Coronary Spastic Angina.2018
Author(s)
Senoo M, Hanada K, Ichikawa H, Kimura Y, Narita M, Narita N, Kato T, Kudo N, YokonoY, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
第82日本循環器学会学術集会
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[Presentation] Rivaroxaban, a direct factor Xa inhibitor, ameliorates angiotensin II-induced renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathway-mediated inflammatory response.2017
Author(s)
Ichikawa H, Narita M, Nishizaki K, Kimura Y, Seno M, Narita M, Yonekura M, Tanaka M, Shimada M, Osanai T, Tomita H.
Organizer
European Society of Cardiology (ESC) Congress 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Carvedilol suppresses ST segment elevation in A-kinase anchoring protein 150 knockout mice: its novel therapeutic role in coronary spastic angina.2017
Author(s)
Narita N, Hanada K, Ichikawa H, Kimura Y, Senoo M, Narita M, Yonekura M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] A Direct Factor Xa Inhibitor, Rivaroxaban, Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-overexpressing Hypertensive Mice.2017
Author(s)
Narita M, Ichikawa H, Kimura Y, Senoo M, Yonekura M, Narita N, Hanada K, Shimada M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
Int'l Joint Research
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[Presentation] Rivaroxaban, a direct factor Xa inhibitor, ameliorates angiotensin II-induced renal damage through inhibition of protease-activated receptor pathway-mediated inflammatory response.2017
Author(s)
Ichikawa H, Shimada M, Narita M, Kimura Y, Senoo M, Narita N, Yonekura M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
American Heart Association (AHA) Scientific Sessions 2017
Int'l Joint Research
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