2018 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of novel mechanism and development of treatment strategy for coronary spastic angina through regulation of calcium sensitization
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16K09489
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
富田 泰史 弘前大学, 医学研究科, 教授 (00431437)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
奥村 謙 弘前大学, 医学研究科, 客員研究員 (20185549)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 冠攣縮 / カルシウム / カルベジロール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
AKAP79/150蛋白は細胞内カルシウム動態ならびに血管トーヌスに関与している。AKAP79/150ノックアウト(AKAP-KO)マウスの大動脈平滑筋細胞を用いて、カルシウム感受性関連物質であるカルモジュリンキナーゼII(CaMKII)の遺伝子ならびに蛋白発現を検討したところ、野生型マウスと比較して、CaMKIIの遺伝子ならびに蛋白発現はともに約2倍増加していた。AKAP-KOマウスでは、エルゴノビン投与により冠攣縮が誘発されたが、カルシウム感受性亢進を抑制するとされるカルベジロールを投与したところ、エルゴノビン投与による冠攣縮誘発が抑制された。一方、カルシウム感受性抑制作用を有さないβ遮断薬であるプロプラノロールをAKAP-KOマウスに投与しても、冠攣縮は抑制されなかった。AKAP-KOマウスの大動脈平滑筋細胞を用いたin vitroの実験では、アセチルコリンによる刺激においても細胞内カルシウムイオン濃度の過度の上昇を認めなかった。カルベジロールならびにプロプラノロールを投与しても同様であった。一方、AKAP-KOマウス大動脈平滑筋細胞におけるミオシン軽鎖のリン酸化は、アセチルコリン刺激により亢進していた。プロプラノロール投与でもリン酸化の亢進は変わらなかったが、カルベジロール投与では、ミオシン軽鎖のリン酸化が抑制された（Narita, Tomita、2018 AHA）。以上から、AKAP-KOマウスでは細胞内カルシウム濃度の上昇をきたさずに冠攣縮が誘発され、カルベジロールはカルシウム感受性制御を介して冠攣縮抑制効果を示す可能性が示唆された。
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[Journal Article] Rivaroxaban, a Direct Factor Xa Inhibitor, Ameliorates Hypertensive Renal Damage Through Inhibition of the Inflammatory Response Mediated by Protease-Activated Receptor Pathway2019
Author(s)
Ichikawa H, Shimada M, Narita M, Narita I, Kimura Y, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
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Journal Title
Journal of the American Heart Association
Volume: 8
Pages: e012195
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Blockade of Protease Activated Receptor-1 Attenuates Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-overexpressing Hypertensive Mice.2019
Author(s)
横野良和, 成田真人, 花田賢二, 野坂匡史, 加藤朋, 工藤奈津美, 對馬迪子, 外山佑一, 妹尾麻衣子, 成田憲紀, 米倉学, 長内智宏, 富田泰史
Organizer
第83回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration and Causes Coronary Spasm: Potential Role for Coronary Spastic Angina.2019
Author(s)
工藤奈津美, 木村嘉宏, 花田賢二, 加藤朋, 對馬迪子, 外山佑一, 横野良和, 妹尾麻衣子, 成田憲紀, 成田真人, 米倉学, 市川博章, 長内智宏, 奥村謙, 富田泰史
Organizer
第83回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] β-Arrestin 1 Negatively Regulates Intracellular Calcium Concentration in Acetylcholine M3 Receptor: Its Possible Role in Coronary Spastic Angina.2019
Author(s)
妹尾麻衣子, 花田賢二, 成田真人, 成田憲紀, 加藤朋, 工藤奈津美, 横野良和, 野坂匡史, 奥村謙, 長内智宏, 富田泰史
Organizer
第83回日本循環器学会学術集会
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[Presentation] A direct factor Xa inhibitor, rivaroxaban, attenuates cardiac hypertrophy and fibrosis in renin-overexpressing hypertensive mice.2018
Author(s)
Narita M, Hanada K, Yokono Y, Narita N, Senoo M, Kimura Y, Ichikawa H, Shimada M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
European Society of Cardiology Congress 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Inhibitory Effects of Rivaroxaban, a Direct Factor Xa Inhibitor, on Cardiac Hypertrophy and Fibrosis in Renin-Overexpressing Hypertensive Mice.2018
Author(s)
Narita M, Hanada K, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Kudo N, Kato T, Nozaka M, Kawamura Y, Tanaka M, Shimada M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] Carvedilol Suppresses Coronary Spasm in A-Kinase Anchoring Protein 150 Knockout Mice: Its Novel Therapeutic Role in Coronary Spastic Angina.2018
Author(s)
Narita N, Hanada K, Kawamura Y, Nozaka M, Kato T, Kudo N, Yokono Y, Senoo M, Narita M, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2019
Int'l Joint Research
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[Presentation] p122RhoGAP/DLC-1 Overexpression Enhances Intracellular Calcium Concentration and Causes Coronary Spasm: Potential Role for Coronary Spastic Angina.2018
Author(s)
Kudo N, Kimura Y, Hanada K, Kato T, Tsushima M, Toyama Y, Yokono Y, Senoo M, Narita N, Narita M, Yonekura M, Ichikawa H, Tanaka M, Osanai T, Okumura K, Tomita H.
Organizer
American Heart Association Scientific Sessions 2019
Int'l Joint Research
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