2017 Fiscal Year Research-status Report
ATP産生増強による新規心不全治療法開発に向けた心筋エネルギー代謝調節機構解明
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16K09501
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
木岡 秀隆 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70642099)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
坂田 泰史 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00397671)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | エネルギー代謝 / ミトコンドリア / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒト心不全臨床マーカーとミトコンドリア機能の相関解析に関しては左室駆出率の低下した心不全症例における左室リバースリモデリングの有無とミトコンドリア機能に相関が見られ、学会でも報告した。左室リバースリモデリングの分子メカニズム解明のために動物モデルの作成を行うこととした。マウス生体内でのエネルギー代謝イメージングとしてクレアチニンCEST imaging系の確立に取り組んでいる。従来の蛍光タンパク質を用いたエネルギーイメージングなどmulti-modalityを組合すことで心筋エネルギー代謝と心機能の関連についてより詳細な検討が可能になるものと考えられる。
G0s2の分解メカニズム解明に関しては、E3ライブラリーのスクリーニングを行いG0s2特異的E3候補を同定した。現在生化学的検討を加えその特異性について検証を続けている。
G0s2分解抑制薬に関しては、候補化合物でのin vivo POC獲得のために、動物モデルの作成を行っている。コントロール動物としてG0s2を遺伝的に欠失させた遺伝子改変動物の作成を行った。具体的にはTALENシステムを用いたゼブラフィッシュG0s2ノックアウトモデルを用いて検討したところ、G0s2ノックアウトフィッシュは低酸素耐性が弱いことが示された。更にタモキシフェン誘導性心筋細胞特異的G0s2ノックアウトマウスの作成を行っている。これらのモデル動物を用いて、最終的には創薬化合物のin vivo POC獲得が目標であるが、まずは内因性G0s2の生体内での意義を検討している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト心不全における左室リバースリモデリングとミトコンドリア機能について相関が見られ、リバースリモデリングの病態においてミトコンドリア機能が関与している可能性が示唆された。今後動物モデルを用いて更に詳細にその機序を検討する事を考えている。ゼブラフィッシュを用いた検討でG0s2が虚血耐性に重要であることが示された。今後哺乳類であるマウスを用いて、G0s2が低酸素耐性に関与しているかを検討する予定としている。心筋梗塞モデルや虚血再灌流モデルなどのモデルが考えられるが、どのモデルで検討するのが適切であるかを検討中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在まで概ね当初の予定通り順調に進展しており、今後も当初の研究計画に従い実験をすすめていく。今後哺乳類であるマウスを用いて、G0s2が低酸素耐性に関与しているかを検討する予定としているが、マウス虚血モデルとしては心筋梗塞モデルや虚血再灌流モデルなどのモデルが考えられるが、どのモデルで検討するのが適切であるかを検討中である。
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| Causes of Carryover |
（理由）
マウス実験の条件検討に時間を要し、マウスを用いた機能解析を行う実験は次年度に持ち越すことになり、余剰金が生じた。
（使用計画）
条件検討の結果から最適な実験条件を決め、その実験系においてマウスを用いた機能解析を行う計画としている。
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[Journal Article] Non-Ischemic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Is Associated With Altered Intestinal Microbiota.2018
Author(s)
Katsimichas T, Ohtani T, Motooka D, Tsukamoto Y, Kioka H, Nakamoto K, Konishi S, Chimura M, Sengoku K, Miyawaki H, Sakaguchi T, Okumura R, Theofilis K, Iida T, Takeda K, Nakamura S, Sakata Y.
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Journal Title
Circulation Journal
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Liver Stiffness Reflecting Right-Sided Filling Pressure Can Predict Adverse Outcomes in Patients With Heart Failure.2018
Author(s)
Taniguchi T, Ohtani T, Kioka H, Tsukamoto Y, Onishi T, Nakamoto K, Katsimichas T, Sengoku K, Chimura M, Hashimoto H, Yamaguchi O, Sawa Y, Sakata Y.
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Journal Title
JACC Cardiovasc Imaging.
Volume: -
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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