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2017 Fiscal Year Research-status Report

自己由来遊離核酸断片の認識を介した動脈硬化発症機序の解明

Research Project

Project/Area Number 16K09517
Research InstitutionThe University of Tokushima

Principal Investigator

福田 大受  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 特任講師 (40637568)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 佐田 政隆  徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (80345214)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords動脈硬化 / 炎症 / マクロファージ / TLR9
Outline of Annual Research Achievements

動脈硬化の発症には、血管の慢性炎症が重要な役割を果たしている。血管の慢性炎症にはマクロファージが中心的な役割を果たしているが、マクロファージの活性化メカニズムについては不明な点が多い。本研究はToll様受容体(TLR9)と、そのリガンドである自己由来の遊離核酸断片の役割について検討を行っている。
これまで、動脈硬化モデルマウスであるアポリポ蛋白E(ApoE)欠損(KO)マウスとTLR9 KOマウスを交配したApoE/TLR9 dKOマウスは、通常のApoE KOマウスと比較してアンジオテンシンII誘導下での、大動脈における動脈硬化病変の進展が抑制されること、大動脈起始部の動脈硬化病変における、脂質沈着や各種炎症性物質の発現が減少することが判明した。さまざまな分子生物学的検討により、TLR9の欠損により、血管の炎症が抑制されることが判明している。また、マクロファージにおけるTLR9の活性化が、動脈硬化の発症に関与するという仮説を証明するために骨髄移植実験を行い、骨髄細胞におけるTLR9が血管の炎症と動脈硬化の発症に関与することを示した。さらに、TLR9の特異的阻害薬をApoE KOマウスに投与すると、アンジオテンシンII誘導下の動脈硬化病変の進展が抑制されたことから、TLR9が血管の炎症と動脈硬化の治療標的になるか可能性も示唆された。
TLR9が血管の炎症と動脈硬化を進展させるメカニズムを解明するため、ApoE KOマウスとApoE/TLR9 dKOマウスのマクロファージを用いたin vitro実験を行っている。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

TLR9の血管の炎症や動脈硬化に与える影響を検討するためApoE/TLR9 dKOマウスを作製し、通常のApoE KOマウスを対象としたin vivo実験を行った。ApoE/TLR9 dKOマウスでは、アンジオテンシンII誘導下での動脈硬化が、ApoE KOマウスに比べて有意に抑制されていた。定量的RT-PCR法やウエスタンブロッティング法を用いてMCP1やTNFaなどの炎症物質の発現をの指標を比較すると、TLR9 KOマウスで抑制されていることが明らかになった。さらに、TLR9アンタゴニストを用いた動脈硬化抑制実験も行っており、アンタゴニスト投与により、ApoE KOマウスにおけるアンジオテンシンII誘導下での動脈硬化が抑制されることを明らかにした。さらに骨髄移植実験により、骨髄細胞由来のマクロファージが血管の炎症や動脈硬化に関与することを明らかにした。以上から、これまでのところ期待していた通りの結果が得られていると考えている。今後は、骨髄移植モデルやアンタゴニスト実験における組織学的解析を中心に進めていきたい。
また、マウスを用いた実験結果を検証するためin vivo実験を行っている。これまでにTLR9 KOマクロファージと野生型マクロファージで、炎症応答の差を検証してきた。TLR9 KOマクロファージでは炎症性の刺激に対する応答が、野生型マクロファージに比べて弱いことが明らかになり、MCP1やTNFaの発現が低下していた。この差が、ApoE/TLR9 dKOマウスにおける血管の炎症や動脈硬化が抑制される一つの原因であることが示唆された。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子欠損マウスを用いた検討は、組織学的解析を残してほぼ終了している。今後は、骨髄移植モデルやアンタゴニスト実験における大動脈基部の大動脈病変を用いて、マクロファージの浸潤やTNF-aなどの炎症性物質の発現を免疫染色を用いて検討する予定としている。また、大動脈からマクロファージを特異的に分離し、CD11cやCD206などの表面マーカーの発現から、TLR9がM1/M2 polarizationに与える影響をFACSを用いて検討する。
さらに、TLR9が血管の炎症と動脈硬化を促進するメカニズム解明のためのin vitro実験を進め、さらに、動脈硬化病変を伴う大動脈の組織培養上清を用いてマクロファージを刺激するなど、in vivoに近い形の実験系も検討したい.
また、ヒトの動脈硬化病変の進展にもTLR9が関与するかを検討したい。ヒトにおいてもTLR9を介した炎症が動脈硬化病変の形成に関与するかどうかを、冠動脈疾患患者の血液から遊離核酸断片を抽出し、血管内超音波所見やOCT所見などの各種画像診断所見との関係を比較検討することで検証したい。
今年度は米国心臓病学会などの国際学会での発表を行い、同時に論文発表ができるよう論文の準備を進めたい。

Causes of Carryover

国内学会への参加を中止したので、使用額と助成額に差が生じました。翌年度は、in vitro実験や臨床検体の解析に市販のキットや試薬が必要なため、それらの購入費用にあてようと考えています。

  • Research Products

    (34 results)

All 2018 2017

All Journal Article (8 results) (of which Peer Reviewed: 6 results) Presentation (26 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Plasma brain natriuretic peptide levels are elevated in patients with cancer.2017

    • Author(s)
      Bando S, Soeki T, Matsuura T, Tobiume T, Ise T, Kusunose K, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Iwase T, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Muguruma N, Takayama T, Kishimoto I, Kangawa K, Sata M.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 12 Pages: e0178607

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0178607

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Gender-linked impact of epicardial adipose tissue volume in patients who underwent coronary artery bypass graft surgery or non-coronary valve surgery.2017

    • Author(s)
      Maimaituxun G, Shimabukuro M, Salim HM, Tabata M, Yuji D, Morimoto Y, Akasaka T, Matsuura T, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Soeki T, Sugimoto T, Tanaka M, Takanashi S, Sata M.
    • Journal Title

      PLoS One

      Volume: 12 Pages: e0177170

    • DOI

      doi: 10.1371/journal.pone.0177170.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A novel lipoprotein (a) lowering drug, D-47, decreases neointima thickening after vascular injury.2017

    • Author(s)
      Nakaya Y, Fukuda D, Oyamada T, Ogawa K, Harada N, Nakagami H, Morishita R, Sata M, Sakaue, H.
    • Journal Title

      J Med Invest.

      Volume: 64 Pages: 64-67

    • DOI

      doi: 10.2152/jmi.64.64.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Teneligliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, attenuated pro-inflammatory phenotype of perivascular adipose tissue and inhibited atherogenesis in normoglycemic apolipoprotein-E-deficient mice.2017

    • Author(s)
      Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
    • Journal Title

      Vascul Pharmacol.

      Volume: 96-98 Pages: 19-25

    • DOI

      doi: 10.1016/j.vph.2017.03.003.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Low Serum Levels of Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid are Risk Factors for Cardiogenic Syncope in Patients with Brugada Syndrome.2017

    • Author(s)
      Yagi S, Soeki T, Aihara KI, Fukuda D, Ise T, Kadota M, Bando S, Matsuura T, Tobiume T, Yamaguchi K, Kusunose K, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Akaike M, Sata M.
    • Journal Title

      Int Heart J

      Volume: 58 Pages: 720-723

    • DOI

      doi: 10.1536/ihj.16-278.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Canagliflozin reduces epicardial fat in patients with type 2 diabetes mellitus.2017

    • Author(s)
      Yagi S, Hirata Y, Ise T, Kusunose K, Yamada H, Fukuda D, Salim HM, Maimaituxun G, Nishio S, Takagawa Y, Hama S, Matsuura T, Yamaguchi K, Tobiume T, Soeki T, Wakatsuki T, Aihara KI, Akaike M, Shimabukuro M, Sata M.
    • Journal Title

      Diabetol Metab Syndr.

      Volume: 9 Pages: 78

    • DOI

      doi: 10.1186/s13098-017-0275-4.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] n-3 Polyunsaturated Fatty Acids: Promising Nutrients for Preventing Cardiovascular Disease.2017

    • Author(s)
      Yagi S, Fukuda D, Aihara KI, Akaike M, Shimabukuro M, Sata M.
    • Journal Title

      J Atheroscler Thromb.

      Volume: 24 Pages: 999-1010

    • DOI

      doi: 10.5551/jat.RV17013

  • [Journal Article] Improved Exercise Capacity After Cardiac Rehabilitation Is Associated with Reduced Visceral Fat in Patients with Chronic Heart Failure.2017

    • Author(s)
      Takagawa Y, Yagi S. Ise T, Ishii A, Nishikawa K, Fukuda D, Kusunose K, Matsuura T, Tobiume T, Yamaguchi K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Katoh S, Aihara KI, Akaike M, Sata M.
    • Journal Title

      Int Heart J.

      Volume: 58 Pages: 746-751

    • DOI

      doi: 10.1536/ihj.16-454.

  • [Presentation] Inhibition of thrombin signaling by dabigatran, a direct thrombin inhibitor, attenuates endothelial dysfunction in diabetic mice.2018

    • Author(s)
      Daiju Fukuda, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      第82回日本循環器学会学術集会 (大阪:2018年3月23-25日)
  • [Presentation] The mechanism by which lifestyle-related diseases cause atherosclerosis: The role of innate immune system.2018

    • Author(s)
      Daiju Fukuda, Masataka Sata.
    • Organizer
      第82回日本循環器学会学術集会 (大阪:2018年3月23-25日)
  • [Presentation] Local Epicardial Adipose Tissue Thickness in Left Anterior Descending Artery Provides a New Prediction Model for Coronary Artery Disease.2017

    • Author(s)
      Gulinu Maimaituxun, Shimabukuro M, Hirata Y, Iwase T, Takao S, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Tobiume T, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Harada M, Sata M.
    • Organizer
      American Heart Association Scientific Sessions 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Epicardial Adipose Tissue Produces Proinflammatory Cytokines and Influences the Pathogenesis of Atrial Fibrillation.2017

    • Author(s)
      Soeki T, Matsuura T, Uematsu E, Tobiume T, Kusunose K, Ise T, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Wakatsuki T, Sata M.
    • Organizer
      American Heart Association Scientific Sessions 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Activated Factor X Signaling Pathway via Protease-Activated Receptor-2 is a Novel Therapeutic Target to Prevent Atrial Fibrillation.2017

    • Author(s)
      谷口実佑、添木武、松浦朋美、佐藤裕紀、飛梅威、原知也、楠瀬賢也、伊勢孝之、山口浩司、八木秀介、福田大受、山田博胤、若槻哲三、島袋充生、佐田政隆
    • Organizer
      第81回日本循環器学会学術集会
  • [Presentation] The Tissue Characteristics of Coronary Plaque with Microluminal Structures Identified by OCT Associated with Local Inflammatory Response in Fresh Cadavers.2017

    • Author(s)
      若槻哲三、山口浩司、伊藤浩敬、福田大受、川端豊、轟貴史、松浦朋美、伊勢孝之、楠瀬賢也、飛梅威、八木秀介、山田博胤、添木武、佐田政隆
    • Organizer
      第81回日本循環器学会学術集会
  • [Presentation] Lipid-rich Coronary Plaque is Associated with Local Inflammation in Adjacent Epicardial Adipose Tissue in Fresh Cadaveric Models.2017

    • Author(s)
      伊藤浩敬、若槻哲三、山口浩司、福田大受、川端豊、轟貴史、松浦朋美、楠瀬賢也、伊勢孝之、飛梅威、八木秀介、山田博胤、添木武、佐田政隆
    • Organizer
      第81回日本循環器学会学術集会
  • [Presentation] Canagliflozin, a novel selective SGLT2 inhibitor, ameliorated endothelial dysfunction and atherogenesis in diabetic mice.2017

    • Author(s)
      Byambasuren Ganbaatar, Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      第17回日本NO学会学術集会
  • [Presentation] Ticagrelor, a P2Y21 inhibitor, attenuated vascular dysfunction and inhibited atherogenesis in apolipoprotein-E-deficient mice.2017

    • Author(s)
      Byambasuren Ganbaatar, Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      第17回日本NO学会学術集会
  • [Presentation] Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, attenuates endothelial dysfunction in diabetic mice.2017

    • Author(s)
      Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      第17回日本NO学会学術集会
  • [Presentation] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, ameliorates endothelial dysfunction and the development of atherosclerosis in normoglycemic apolipoprotein-E deficient mice.2017

    • Author(s)
      Aini Kunduziayi, Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      第17回日本NO学会学術集会
  • [Presentation] picardial Adipose Tissue Thickness in Left Anterior Descending Artery Predictict Coronary Atherosclerosis.2017

    • Author(s)
      マイマイチュクングリヌ、島袋充生、平田有紀奈、山口浩司、八木秀介、福田大受、山田博胤、添木武、原田雅史、佐田政隆
    • Organizer
      第17回日本NO学会学術集会
  • [Presentation] 新しい動脈硬化のメカニズムの解明~自己由来核酸断片による自然免疫機構の関与~2017

    • Author(s)
      福田大受
    • Organizer
      第38回日本循環制御医学会総会・学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 多価不飽和脂肪酸と動脈硬化性疾患2017

    • Author(s)
      福田大受、佐田政隆
    • Organizer
      第3回J-ISCP学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 遊離核酸断片を介した自然免疫機構が脂肪組織の炎症とインスリン抵抗性の発症に与える影響2017

    • Author(s)
      福田大受
    • Organizer
      第38回肥満学会
    • Invited
  • [Presentation] 心房細動アブレーション後の医原性心房中隔欠損残存により右心不全症状をきたした一例2017

    • Author(s)
      矢野哲弘、松浦朋美、數藤久美子、瀬野弘光、西條良仁、上野理絵、川端豊、伊藤浩敬、轟貴史、伊勢孝之、楠瀬賢也、飛梅威、山口浩司、八木秀介、福田大受、山田博胤、添木武、若槻哲三、佐田政隆
    • Organizer
      第111回日本循環器学会四国地方会
  • [Presentation] 診断から40年後に治療しえた著明なBroad Kent束を有するWPW症候群の一例2017

    • Author(s)
      豊田直人、轟貴史、添木武、瀬野弘光、數藤久美子、西條良仁、上野理絵、川端豊、伊藤浩敬、松浦朋美、伊勢孝之、楠瀬賢也、飛梅威、山口浩司、福田大受、八木秀介、山田博胤、若槻哲三、佐田政隆
    • Organizer
      第111回日本循環器学会四国地方会
  • [Presentation] Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, attenuates endothelial dysfunction in diabetic mice2017

    • Author(s)
      Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      心血管代謝週間(CVMW)2017
  • [Presentation] ω3系不飽和脂肪酸の抗動脈硬化作用2017

    • Author(s)
      高島啓, 福田大受, 田中君枝, 東邦康智, 平田陽一郎, 八木秀介, 添木武, 佐田政隆
    • Organizer
      心血管代謝週間(CVMW)2017
  • [Presentation] 血管の炎症と動脈硬化症におけるToll様受容体9の役割2017

    • Author(s)
      西本幸子、福田大受、佐田政隆
    • Organizer
      心血管代謝週間(CVMW)2017
  • [Presentation] DPP-4 inhibitor, linagliptin, ameliorates endothelial dysfunction and the development of atherosclerosis in apolipoprotein-E deficient mice.2017

    • Author(s)
      Kunduziayi Aini, Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      心血管代謝週間(CVMW)2017
  • [Presentation] Ticagrelor, a P2Y12 Antagonist, Attenuates Vascular Dysfunction and Inhibits Atherogenesis in Apolipoprotein-E-deficient Mice.2017

    • Author(s)
      Byambasuren Ganbaatar, Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      心血管代謝週間(CVMW)2017
  • [Presentation] 自己DNA断片を介した自然免疫機構が心血管代謝性疾患の発症を促進する2017

    • Author(s)
      福田大受、佐田政隆
    • Organizer
      第38回脳心血管抗加齢研究会
  • [Presentation] Atheroprotective effects of Linagliptin, a DPP-4 inhibitor, in normoglycemic ApoE-/- mice.2017

    • Author(s)
      Kunduziayi Aini, Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      第38回脳心血管抗加齢研究会
  • [Presentation] Ticagrelor, a P2Y12 antagonist, prevents endothelial dysfunction and the development of atherosclerosis in apolipoprotein-E deficient mice.2017

    • Author(s)
      Byambasuren Ganbaatar, Daiju Fukuda, Hotimah Masdan Salim, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Masataka Sata.
    • Organizer
      第38回脳心血管抗加齢研究会
  • [Presentation] 自然免疫機構が関与する慢性炎症と心血管代謝性疾患2017

    • Author(s)
      福田大受
    • Organizer
      第47回心脈管作動物質学会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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