2018 Fiscal Year Annual Research Report
The role of TLR9, a DNA sensor, in the development of vascular inflammation and atherogenesis
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16K09517
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| Research Institution | The University of Tokushima |
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Principal Investigator |
福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 特任講師 (40637568)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 教授 (80345214)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 動脈硬化 / 核酸断片 / 核酸受容体 / TLR9 / 慢性炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
血管壁における慢性炎症が動脈硬化の病態基盤である。本研究では、様々な危険因子の存在下で生じた血管構成細胞の細胞死に由来する自己由来遊離核酸断片が、核酸受容体の1つであるToll様受容体（TLR9）を介してマクロファージを活性化し、血管の慢性炎症と動脈硬化を惹起するとの仮説を立て、検証を行った。
動脈硬化モデルマウスであるアポリポ蛋白E欠損（ApoE KO）マウスにアンジオテンシンII (Ang II)を投与し、動脈硬化を促進させると、血中のcfDNAが増加するだけでなく、その受容体のひとつTLR9の発現も増加した。TLR9/ApoE2重欠損（TLR9/ApoE dKO）マウスを樹立し、Ang II投与下での動脈硬化形成をApoE KOマウスと比較すると、TLR9/ApoE dKOマウスでは、血圧や脂質レベルとは無関係に動脈硬化病変の進展、病変の不安定性、血管の炎症が有意に減弱していた。一方、TLR9の阻害薬は、ApoE KOマウスのAng II投与下での動脈硬化病変の形成を抑制した。また、マクロファージ活性化におけるTLR9の影響を検討するために、TLR9のアゴニストであるODN-1826や血管構成細胞から抽出したDNA断片でApoE KOマクロファージとTLR9/ApoE dKOマクロファージを刺激すると、炎症性物質の発現や炎症性シグナルの活性化はTLR9/ApoE dKOで有意に減弱していた。さらに、急性冠症候群患者における、冠動脈血中遊離核酸断片濃度は、OCTで観察した冠動脈プラークの不安定性や炎症所見と有意な正の相関を認め、ヒトにおいても、冠動脈硬化と遊離核酸－核酸受容体シグナルの関係が示唆された。以上から、遊離核酸－核酸受容体シグナルが動脈硬化の新規メカニズムであるだけでなく、新規治療方法や新規バイオマーカーとなる可能性が示唆された。
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Research Products
(27 results)
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[Presentation] Gender disparities of distribution of epicardial adipose tissue and its impact on coronary artery disease.2018
Author(s)
Maimaituxun G, Shimabukuro M, Fukuda D, Yagi S, Hirata Y, Iwase T, Matsuura T, Ise T , Kusunose K, Tobiume T, Yamaguchi K, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Sata M.
Organizer
European Society of Cardiology Congress 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Growth of vasa vasorum is associated with local inflammation around coronary plaque in fresh cadavers.2018
Author(s)
Ito H, Wakatsuki T, Yamaguchi K, Fukuda D, Kawabata Y, Todoroki T, Matsuura T, Ise T, Kusunose K, Tobiume T, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Sata M.
Organizer
European Society of Cardiology Congress 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] C-type natriuretic peptide improves left ventricular diastolic dysfunction and ischemia/reperfusion injury-associated ventricular arrhythmias.2018
Author(s)
Soeki T, Uematsu E, Matsuura T, Tobiume T, Kusunose K, Ise T, Yamaguchi K, Yagi S, Fukuda D, Yamada H, Wakatsuki T, Sata M.
Organizer
European Society of Cardiology Congress 2018
Int'l Joint Research
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