CEA特異的キメラ抗原受容体導入Tregを用いた難治性喘息に対する新規治療

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09533
• Research Institution: Mie University
• Principal Investigator: 加藤 琢磨 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (60224515)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 王 立楠 三重大学, 医学系研究科, 産学官連携研究員 (00589484) ; 宮原 慶裕 三重大学, 医学系研究科, 准教授 (10582083)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: キメラ抗原受容体 / 制御性T細胞 / T細胞輸注療法 / 癌胎児性抗原 / 喘息

Outline of Annual Research Achievements

制御性T細胞（Treg）は自己免疫寛容に重要な役割を果たすだけでなく、種々の炎症疾患においてもその制御に深く関わっている。そこで、自己免疫疾患や臓器移植等に対する新たな治療法としてTregの輸注療法が試みられている。Tregが免疫抑制活性を発揮するには特異抗原により活性化されることが必要であるが、そもそもTreg全体の頻度が低い上に個々の抗原に対して特異的なTregの頻度はさらに低く、こうした輸注治療の実行性を損なっている。本研究では、消化管や気管の上皮細胞に発現している癌胎児性抗原に特異的なキメラ抗原受容体（Chimeric Angiten Receptor; CAR）をTregに導入して抗原特異性を付与し、Tregの特性であるBystander抑制作用を利用して難治性喘息患者に対する新規細胞輸注療法開発のための基盤的研究を行う。本年度は、マウス脾臓細胞からCD4+CD25+T細胞をFACSを用いて精製し、レトロウイルスベクターを用いてCEA特異的CARを導入することでCEA特異的CAR導入Treg（CEA.CAR-Treg）を作製した。CEA.CAR-Treg をCEA陽性細胞（MC32a）ないしは固相化CEAを用いて活性化し、OVA特異的TCRトランスジェニックマウス（OT-II）由来のCD4+T細胞のOVA特異的活性化に対する抑制活性を確認した。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

OVA特異的TH1／TH17に対するin vitroにおけるCEA.CAR-Tregの抑制作用の確認が遅れているが、おおむね順調に推移している。

Strategy for Future Research Activity

OVA感作・チャレンジによる喘息マウスモデルを用いて、in vivoにおけるCEA.CAR-Tregの喘息用抑制作用を明らかにする。

Research Products

• [Journal Article] Challenge of ex vivo-stimulated CD4(+)CD25(+) regulatory T cell-mediated alloantigen-specific immunosuppression by murine cardiac transplantation (2017)
  • Author(s): Hori, T., S. Uemoto, K. Saito, K. Kuribayashi, Y. Hori, and T. Kato.
  • Journal Title: Transplant Immunology Volume: 40 Pages: 72-73
  • DOI: doi.org/10.1016/j.trim.2016.12.005
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] 腸内細菌とがん治療応答性 (2017)
  • Author(s): 加藤琢磨
  • Journal Title: 遺伝子医学MOOK Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
• [Journal Article] Efficient tumor regression by adoptively transferred CEA-specific CAR-T cells associated with symptoms of mild cytokine release syndrome (2016)
  • Author(s): Wang, L., N. Ma, S. Okamoto, Y. Amaishi, E. Sato, N. Seo, J. Mineno, K. Takesako, T. Kato, and H. Shiku
  • Journal Title: Oncoimmunol Volume: 5 Pages: e1211218
  • DOI: dx.doi.org/10.1080/2162402X.2016.1211218
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Efficient Tumour Regression by Adoptively Transferred CEA-Specific CAR-T Cells Associated with Symptoms of Mild Cytokine Release Syndrome which can be treated by anti-IL-6 receptor without compromising its efficacy (2016)
  • Author(s): Linan Wang, Ning Ma, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Eiichi Sato, Naohiro Seo, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Takuma Kato and Hiroshi Shiku
  • Organizer: 日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Efficient Tumour Regression by Adoptively Transferred CEA-Specific CAR-T Cells Associated with Symptoms of Mild Cytokine Release Syndrome which can be treated by anti-IL-6 receptor without compromising its efficacy (2016)
  • Author(s): Linan Wang, Ning Ma, Sachiko Okamoto, Yasunori Amaishi, Eiichi Sato, Naohiro Seo, Junichi Mineno, Kazutoh Takesako, Takuma Kato and Hiroshi Shiku
  • Organizer: 日本がん免疫学会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪府・大阪市）
  • Year and Date: 2016-07-27 – 2016-07-29