夜間低酸素血症によるNASH線維化進展機構の解明とその新規対処法の確立

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09564
• Research Institution: The Nippon Dental University
• Principal Investigator: 廣野 玄 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 准教授 (80386268)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 大越 章吾 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 教授 (70231199) ; 長谷川 勝彦 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 准教授 (60328870) ; 河野 正己 日本歯科大学, 新潟生命歯学部, 教授 (20170201) ; 松田 康伸 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (40334669)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 睡眠時無呼吸症候群 / 夜間低酸素血症 / CPAP / NAFLD / NASH / 肝障害 / フィブロスキャン / M2BPGi

Outline of Annual Research Achievements

この研究のまず第一の目的は、SAS（睡眠時無呼吸症候群）の患者に対し、CPAP（持続陽圧呼吸）を行って夜間低酸素血症を改善させることにより、それがSASに高率に合併するNAFLD（nonalcoholic fatty liver disease)やNASH（nonalcoholic steatohepatitis）による肝障害（肝の脂肪化、硬化度）へどのような影響をおよぼすかどうかを検討することである。夜間低酸素血症が改善することにより、肝の脂肪化や硬化度が改善する可能性がある。
平成28年10月1日から平成29年1月31日までに、当院にてSASと診断され、CPAPが新規で開始された27症例を集めることができた。それぞれインフォームドコンセントを行い、研究への参加の同意書を得ている。それらすべての症例より採血にて血清を得て、身長、体重、飲酒歴、喫煙歴、採血データ（肝機能、脂質、血糖、肝硬化度の指標となるM2BPGiなど）、およびフィブロスキャンによる肝の脂肪化、硬化度のデータを得ることができた。それらの27症例はすべて平成29年4月1日から、順次にそれぞれCPAPを開始してから約半年後にあたる日に二回目の採血を行って一回目と同様のデータを得、体重測定、およびフィブロスキャンによる肝の脂肪化、硬化度のデータを得ている途中である。まだ二回目のデータの採取は始まったばかりで、これから解析に入るところである。さらにこれら27症例は、CPAPを開始して約1年後の平成29年10月1日から平成30年1月31日までに三回目のデータを得る予定である。
27症例とは別に、平成29年4月1日から新たに新規の症例の収集も開始しており、すでに8症例が追加されている。今後総計で60症例を目標としている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

平成28年10月1日から平成29年1月31日までに睡眠時無呼吸症候群で新規にCPAPを開始し、研究に参加していただいた症例は27例であった。目標は30例であったためやや症例数は少ない。しかしすべての症例で採血データ、フィブロスキャンによる肝の脂肪化、硬化度のデータを得ることができ、さらに平成29年4月1日から新たに8症例を得ることができおおむね順調と考えている。

Strategy for Future Research Activity

平成29年4月1日からさらに症例数を増やし、まずは総計で60症例を目標としている。CPAPによる夜間低酸素血症の改善が、SASに高率に合併するNAFLDやNASHによる肝障害（肝の脂肪化、硬化度）の改善に結びつくことが明らかになれば、その患者の臨床的背景を明らかにし、それに基づいてCPAPによるNASHの治療の臨床試験へと発展させることができると考えている。さらに今後は、特殊なチャンバーを用いてマウスに周期的な低酸素状態を暴露させ、実際に低酸素血症が肝の脂肪化をもたらし、特に脂肪肝マウスの肝においてNASHと同様に炎症や線維化の進展をもたらすか否かについて解析する。その後、低酸素血症がNASHの発症、進展に関与する理論的根拠を確立させる。

Causes of Carryover

フィブロスキャンのレンタルの期間が、当初は平成28年度より毎月レンタルをする予定であったが高額であったため、とりあえずは3か月間（3回）のレンタルとした。
また、研究に参加されている患者より採血を行い、血糖、肝機能、脂質のデータを得、さらに同意を得て保存血清をいただいている。今後保存血清を使い、肝臓の硬度の指標であるM2BPGi、IV型コラーゲン・7S、ヒアルロン酸を測定する予定であるがまだ実施はしていない。その理由として、保存血清を使ってそれらを測定するにあたり、さらに追加項目として肝臓の脂肪化の指標となる項目を検討しているからである。
以上の2点が、次年度使用額が生じた理由と考えている。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度に持ち越される費用は、今後さらに症例を増やすためにフィブロスキャンのレンタル費用として使う予定である。または保存血清を使い、肝臓の硬度の指標となる項目や肝臓の脂肪化の指標となる項目の測定に使用したい。