過敏性肺炎におけるケモカイン・プロスタノイドを介した線維化機序の解明

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09576
• Research Institution: Tokyo Medical and Dental University
• Principal Investigator: 宮崎 泰成 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 教授 (30396999)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 肺線維化 / 過敏性肺炎 / ケモカイン / プロスタノイド

Outline of Annual Research Achievements

本研究計画において掲げた達成項目は、①吸入誘発試験前後のケモカイン・プロスタノイドの変化、②ケモカイン・プロスタノイドの肺線維化における役割、③アンタゴニストによる肺線維化抑制効果、の３つである。平成2９年度は、平成２８年度で検討した「①吸入誘発試験前後のケモカイン・プロスタノイドの変化」の結果に基づいて、「②ケモカイン・プロスタノイドの肺線維化における役割」の検討を行った。過敏性肺炎における抗原吸入後の急性期には好中球性炎症が関与し，G-CSF，IL-6，CCL2，CXCL1，CXCL2，TNF-αなどのサイトカイン・ケモカインが病態に関与していることが示唆された。吸入誘発陽性例では血清およびBALFにおいてIL-8の上昇を認め，抗原吸入時における好中球性炎症に関与している可能性が考えられた．血清ではIFNγおよびCXCL10（IP-10），またBALFでもCXCL10の上昇を認め，Th1リンパ球の活性化も起きていることが示唆された。吸入誘発陽性例では血清中のIL-10の上昇を認め，病態への関与が示唆された．過敏性肺炎において，特異抗原吸入直後には好中球性炎症とTh1リンパ球を介した炎症が早期より惹起されることが分かった。以前の検討で、急性期から慢性線維化に移行することにより、Th1/Th2バランスがTh1からTh2に移行することがわかっていたが、慢性線維化期の症例でも吸入誘発という急性症状を誘発するとTh1の反応が残っていることが示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

達成目標の３つのうち、２つ目まで達成されており、概ね順調と判断した。
急性期のマウスモデルから急性期の過敏性肺炎の病態を類推し、今回は慢性線維化期の臨床献体において線維化につながるケモカインの検討を行うことができた。

Strategy for Future Research Activity

今後は、マウスモデルを使用して、今回の結果の検証を行うとともに、過敏性肺炎の慢性線維化に関わるケモカインやプロスタノイドのアンタゴニストによる肺線維化抑制効果を検討する。過敏性肺炎の急性・慢性モデルはすでに構築されているので、この検討の手始めとして、現在、IL-17KOマウスやCRTH2KOマウスで検討を始めている。
さらに、本研究の知見をもとに過敏性肺炎の診断ツールとしてこれらのサイトカインやケモカインが有用であるかどうか検討していく予定である。

Causes of Carryover

（理由）
金額に見合う試薬がなかったため、次年度に繰り越すことにしました。
（使用計画）
研究試薬代としてすぐに使用します。

Research Products

• [Journal Article] Environmental levels of avian antigen are relevant to progression of chronic hypersensitivity pneumonitis during antigen avoidance. (2018)
  • Author(s): Sema M, Miyazaki Y, Tsutsui T, Tomita M, Eishi Y, Inase N.Sema M, Miyazaki Y, Tsutsui T, Tomita M, Eishi Y, Inase N.
  • Journal Title: Immun Inflamm Dis. Volume: 6 Pages: 154-162
  • DOI: 10.1002/iid3.202.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The immune checkpoint molecule VISTA regulates allergen-specific Th2-mediated immune responses. (2018)
  • Author(s): Ohno T, Zhang C, Kondo Y, Kang S, Furusawa E, Tsuchiya K, Miyazaki Y, Azuma M.
  • Journal Title: Int Immunol. Volume: 30 Pages: 3-11
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx070.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Histological variability and consequences in chronic bird-related hypersensitivity pneumonitis. (2017)
  • Author(s): Ochi J, Ohtani Y, Takemura T, Akashi T, Tateishi T, Miyazaki Y, Inase N, Yoshizawa Y.
  • Journal Title: Respirology. Volume: 22 Pages: 1350-1356
  • DOI: 10.1111/resp.13070.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Protein antigen of bird-related hypersensitivity pneumonitis in pigeon serum and dropping. (2017)
  • Author(s): Shirai T, Furusawa H, Furukawa A, Ishige Y, Uchida K, Miyazaki Y, Eishi Y, Inase N.
  • Journal Title: Respiratory Research Volume: 18 Pages: 65
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0555-4.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 鳥関連過敏性肺炎における抗原吸入前後のサイトカイン・ケモカインの検討 (2018)
  • Author(s): 井上幸久, 石塚聖洋, 古澤春彦, 白井剛, 増尾昌宏, 立石知也, 藤江俊秀, 玉岡明洋, 坂下博之, 稲瀬直彦, 宮崎泰成
  • Organizer: 日本呼吸器学会学術集会