2016 Fiscal Year Research-status Report
肺癌におけるヒストンメチル化による癌抑制遺伝子不活化の解明
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16K09586
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
田島 健 順天堂大学, 医学部, 助教 (50384102)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
茂櫛 薫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60569292)
高橋 史行 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70327823)
高橋 和久 順天堂大学, 医学部, 教授 (80245711)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | ヒストンメチル化 / ヒストンメチル化酵素 / ヒストン脱メチル化酵素 / エピジェネティクス / 小細胞肺がん / LSD1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究「肺癌におけるヒストンメチル化による癌抑制遺伝子不活化の解明」の目的は、エピジェネティクスによる抗腫瘍機構の制御メカニズムを解明し、新たな肺癌治療を模索する事である。近年、癌抑制遺伝子の不活性化のメカニズムに関してエピジェネティックな修飾が重要である事が報告されてきた。申請者は、43種類のヒストンメチル化酵素（KMTs）を標的としたshRNA libraryによるスクリーニングを用い、癌抑制遺伝子の一つがKMTsにより制御されている事を報告した（Tajima K. Nature Commun 2015;6,8257）。そこで今回ヒストンメチル化、特にヒストン脱メチル化酵素（KDTs）の代表であるLSD1に着目した。LSD1はKDMの一つであり、ヒストンH3K4のモノあるいはジメチル化体を酸化的に脱メチル化し、エピジェネティックな遺伝子発現調節において重要な役割を担っている。近年LSD1のsplicing variantであるLSD1+8aが、それ以外のLSD1-8aと異なり、H3K9の脱メチル化を介し、神経への分化を促進することが示された(Laurent et al., Molecular Cell, 2015)。昨年度に我々は、肺がんにおいてLSD1+8aの発現と神経分化マーカーであるSYP/NCAM/CHGAの発現が正の相関を示し、また小細胞肺がんにおいてLSD1+8aの発現を特異的に抑制する事により神経分化マーカーの発現が抑制されることを示した。これらは、LSD1+8aが神経内分泌腫瘍である小細胞肺がんにおいて、神経分化に関与している可能性が極めて高い事を示していると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までに、ヒストン脱メチル化酵素であるLSD1+8aと神経分化マーカーであるSYP/NCAM/CHGAの発現が正の相関を示し、またLSD1+8aの発現を特異的に抑制する事により神経分化マーカーの発現が抑制されることを示し、LSD1+8aがSCLCで神経分化に関与している可能性が極めて高い事が想定されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度までにLSD1+8aと神経分化マーカー発現が正の相関を示す事、LSD1+8aを特異的に抑制する事により神経分化マーカーの発現が抑制されることを示している。そこで本年度は、まずLSD1+8aを抑制することにより細胞増殖への影響や抗がん剤への感受性の変化を検討していく。さらにLSD1+8aの標的遺伝子の同定を試みるため、 microarrayやChIP- sequenceを用い大規模に網羅的にメチル化と遺伝子の発現の変化を検討していく。また同定した標的遺伝子をクローニングし機能解析を行っていく。これらの解析により、小細胞癌の新たな治療標的を模索していく。
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| Causes of Carryover |
当初予定していた国際・国内学会が諸事情により参加できず、またMicroarray・ChIP-sequenceといった網羅的な解析をする予定であったが、昨年度はオンラインでのデーターベースを使用し解析を行っていたため当初の予定とはずれが生じている。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本年度はMicroarray・ChIP-sequence・次世代シークエンサーを使用した網羅的な解析が必要になる。昨年度までにターゲットがある程度同定できているが、当初予定していたより多数のターゲットが同定されており、当初よりも上記の解析を数多く施行する必要がある。
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[Journal Article] LSD1/KDM1 isoform LSD1+8a contributes to neural differentiation in small cell lung cancer2017
Author(s)
Jotatsu, T., Yagishita, S., Tajima, K., Takahashi, F., Mogushi, K., Hidayat, M., Wirawan, A., Ko, R., Kanemaru, R., Shimada, N., Mitani, K., Saito, T., Takamochi, K., Suzuki, K., Kohsaka, S., Kojima, S., Mukae, H., Yatera, K., and Takahashi, K.
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Journal Title
Biochemistry and Biophysics Reports
Volume: ９
Pages: 86-94
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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