2016 Fiscal Year Research-status Report
慢性閉塞性肺疾患(COPD)合併肺癌における発癌メカニズムの解明
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16K09590
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| Research Institution | Showa University |
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Principal Investigator |
山岡 利光 昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 講師 (40384359)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大森 亨 昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 准教授 (10276529)
荒田 悟 昭和大学, 遺伝子組換え実験室, 准教授 (20159502)
佐々木 康綱 昭和大学, 医学部, 教授 (20235279)
本間 まゆみ 昭和大学, 医学部, 助教 (20527171)
楠本 壮二郎 昭和大学, 医学部, 助教 (30465091)
中嶌 賢尚 昭和大学, 医学部, 助教 (90365768)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 腫瘍壊死因子 / 上皮成長因子受容体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺癌は、癌による死因の第１位であり、この難治性癌の新たな治療戦略の確立が急務である。慢性閉塞性肺疾患（COPD）は喫煙とは独立した肺癌の危険因子であり、喫煙とCOPDに伴う様々な分子が肺における発癌を促している事が示唆されているが、いまだ具体的なメカニズムは解明されていない。
申請者は、最近、上皮成長因子受容体であるEGFRが腫瘍壊死因子(TNF)による細胞・組織障害から保護している事を見いだした。本研究は、肺組織に特異的にTNFを高発現し慢性閉塞性肺疾患(COPD)様の病理所見を示すSPC-TNFマウスに生来EGFR発現が低下しているEgfrvelマウスを交配する事で作製された新規肺障害モデルマウスTNF-Egfrvelマウスに対し、ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン（NNK）投与による肺癌を発生させる事で、COPD合併肺癌における慢性炎症の果たす役割を分子生物学的に解明し、さらに得られた知見を、ヒトCOPD合併肺癌に臨床展開し、COPD合併肺癌患者群の特性を明らかにする事を目的とする。
本年度は、COPD様病理所見を有するSCP-TNFマウスとEGFR発現の生来低下したEgfrvelマウスを交配する事で、両者の形質を有する新規肺障害マウスTNF-Egfrvelを作製し、これらのマウスに対しニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン（NNK）投与した。肺癌の発生を、マウスCT検査で確認している。これにより、COPD合併肺癌における慢性炎症の果たす役割を明らかにする。
NNKの腹腔内投与により誘導される肺癌は、A/Jマウス系に好発するという報告もある。そのため、SPC-TNF マウス等をA/Jマウス系に戻し交配することも検討している。また、Egfrvelマウスに代わりEGFR発現の抑制されたマウスであるEgfrwa5マウスを利用することも検討する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究は、申請者が作製した新規肺障害モデルマウスTNF-Egfrvelマウスに対し、ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン（NNK）投与による肺癌を発生させる事で、慢性閉塞性肺疾患(COPD)合併肺癌における慢性炎症やTNF、EGFRの果たす役割を、基礎から臨床まで展開し解析する。以下の２つの研究項目を計画している。
《１》ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン（NNK）をSPC-TNFマウス、EgfrvelマウスおよびTNF-Egfrvelマウスに投与する事で肺癌を発生させ、そのメカニズムを解析する。
《２》COPD合併肺癌患者の特性をCOPD非合併肺癌患者の癌組織と比較しながら、EGFR、TNF、アポトーシス、細胞障害に焦点を当て解析する。
上記、研究計画のうち、《１》を実施中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究は、申請者が作製した新規肺障害モデルマウスTNF-Egfrvelマウスに対し、ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン（NNK）投与による肺癌を発生させる事で、慢性閉塞性肺疾患(COPD)合併肺癌における慢性炎症やTNF、EGFRの果たす役割を、基礎から臨床まで展開し解析する。以下の２つの研究項目を計画している。
《１》ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン（NNK）をSPC-TNFマウス、EgfrvelマウスおよびTNF-Egfrvelマウスに投与する事で肺癌を発生させ、そのメカニズムを解析する。
《２》COPD合併肺癌患者の特性をCOPD非合併肺癌患者の癌組織と比較しながら、EGFR、TNF、アポトーシス、細胞障害に焦点を当て解析する。
現在、上記、研究計画のうち、《１》を実施中である。本年度は、《１》を完遂し、《２》への移行を検討している。
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| Causes of Carryover |
本研究は、以下の２つの研究項目を計画している。《１》ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン（NNK）をSPC-TNFマウス、EgfrvelマウスおよびTNF-Egfrvelマウスに投与する事で肺癌を発生させ、そのメカニズムを解析する。《２》COPD合併肺癌患者の特性をCOPD非合併肺癌患者の癌組織と比較しながら、EGFR、TNF、アポトーシス、細胞障害に焦点を当て解析する。
本年度は、上記、《１》を実施し、肺癌の発生をマウスCT検査で確認した。肺癌の発生まで、６ヶ月以上を要したために、解析の請求が、次年度に繰り越すこととなった。なお、NNKの腹腔内投与により誘導される肺癌は、A/Jマウス系に好発するという報告もある。Egfrvelマウスに代わりEGFR発現の抑制されたマウスであるEgfrwa5マウスを利用することも検討する。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本年度は、事前の計画通り、以下の２つの研究項目を計画している。
《１》ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン（NNK）をSPC-TNFマウス、EgfrvelマウスおよびTNF-Egfrvelマウスに投与する事で肺癌を発生させ、そのメカニズムを解析する。《２》COPD合併肺癌患者の特性をCOPD非合併肺癌患者の癌組織と比較しながら、EGFR、TNF、アポトーシス、細胞障害に焦点を当て解析する。なお、NNKの腹腔内投与により誘導される肺癌は、A/Jマウス系に好発するという報告もある。Egfrvelマウスに代わりEGFR発現の抑制されたマウスであるEgfrwa5マウスを利用することも検討する。
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[Journal Article] Acquired Resistance Mechanisms to Combination Met-TKI/EGFR-TKI Exposure in Met-Amplified EGFR-TKI-Resistant Lung Adenocarcinoma Harboring an Activating EGFR Mutation.2016
Author(s)
Yamaoka T, Ohmori T, Ohba M, Arata S, Kishino Y, Murata Y, Kusumoto S, Ishida H, Shirai T, Hirose T, Ohnishi T, Sasaki Y.
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Journal Title
Molecular Cancer Therapeutics
Volume: 12
Pages: 3040-3054
DOI
Peer Reviewed
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