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2017 Fiscal Year Research-status Report

慢性閉塞性肺疾患(COPD)合併肺癌における発癌メカニズムの解明

Research Project

Project/Area Number 16K09590
Research InstitutionShowa University

Principal Investigator

山岡 利光  昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 准教授 (40384359)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大森 亨  昭和大学, 腫瘍分子生物学研究所, 准教授 (10276529)
荒田 悟  昭和大学, 遺伝子組換え実験室, 准教授 (20159502)
佐々木 康綱  昭和大学, 医学部, 教授 (20235279)
本間 まゆみ  昭和大学, 医学部, 助教 (20527171)
楠本 壮二郎  昭和大学, 医学部, 助教 (30465091)
中嶌 賢尚  昭和大学, 医学部, 助教 (90365768)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
KeywordsEGFR / TNF / COPD / 発癌
Outline of Annual Research Achievements

肺癌は、癌による死亡原因の第1位である。この難治性癌に対する新たな治療戦略の確立が急務である。慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、喫煙と独立した肺癌の危険因子である。喫煙とCOPDに関与する様々な分子が肺癌の発症を促進していることが示唆されているが、いまだメカニズムの解明には至っていない。申請者らは、最近、上皮成長因子受容体(EGFR)が腫瘍壊死因子(TNF)による細胞障害・組織障害から保護的な役割を担っていることを明らかにした。本研究は、肺組織に特異的に腫瘍壊死因子(TNF)を高発現しているSPC-TNFトランスジェニックマウス(SPC-TNFマウス)に生来EGFR発現が低下しているEgfr-Velマウスを交配することで作製された新規肺障害モデルマウスTNF-Egfrマウスに対しニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン(NNK)を投与し肺癌を発生させることで、COPD合併肺癌における慢性炎症の果たす役割を分子生物学的に解明し、さらに得られた知見を、ヒトCOPD合併肺癌に臨床展開し、COPD合併肺癌患者群の特性を明らかにすることを目的とする。本年度は、COPD様病理組織像を呈するSPC-TNFマウスとEgfr-Velマウスを交配することで作製された新規肺障害モデルマウスであるTNF-EgfrマウスにNNKを投与し肺癌が発症し得るかを胸部CTで確認した。今後、発癌の機序を明らかにし、この機序を、COPD合併肺癌患者の病理組織(正常部分と肺癌部分)を利用して検討する。この様に基礎から臨床へ研究を展開してゆくことを予定している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究は、申請者らが作製した新規肺障害モデルマウスTNF-Egfrマウスにニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン(NNK)投与により肺癌を発症させることで、慢性閉塞性肺疾患(COPD)合併肺癌における慢性炎症やTNFあるいはEGFRの果たす役割を、基礎から臨床まで展開し、解析する。主に、以下の2つの研究項目を計画している。1. ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン(NNK)をSPC-TNFマウス、Egfr-Velマウス、及びTNF-Egfrマウスに投与することで肺癌を発症させ、そのメカニズムを解析する。2. COPD合併肺癌患者の特性をCOPD非合併肺癌の癌組織と比較しながら、TNF, EGFR, 肺細胞障害、アポトーシスに焦点を当て解析する。
現在、上記の項目のうち1→2への実施移行中である。

Strategy for Future Research Activity

本研究は、申請者らが作製した新規肺障害モデルマウスTNF-Egfrマウスにニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン(NNK)投与により肺癌を発症させることで、慢性閉塞性肺疾患(COPD)合併肺癌における慢性炎症やTNFあるいはEGFRの果たす役割を、基礎から臨床まで展開し、解析する。主に、以下の2つの研究項目を計画している。1. ニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン(NNK)をSPC-TNFマウス、Egfr-Velマウス、及びTNF-Egfrマウスに投与することで肺癌を発症させ、そのメカニズムを解析する。2. COPD合併肺癌患者の特性をCOPD非合併肺癌の癌組織と比較しながら、TNF, EGFR, 肺細胞障害、アポトーシスに焦点を当て解析する。
本年度は、マウスをC57BLマウスからA/Jマウスに変更し、肺癌の発症を一層、解析しやすいモデルを作製する予定である。

Causes of Carryover

慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、喫煙と独立した肺癌の危険因子である。喫煙とCOPDに関与する様々な分子が肺癌の発症を促進していることが示唆されているが、いまだメカニズムの解明には至っていない。本研究は、肺組織に特異的に腫瘍壊死因子(TNF)を高発現しているSPC-TNFトランスジェニックマウス(SPC-TNFマウス)に生来EGFR発現が低下しているEgfr-Velマウスを交配することで作製された新規肺障害モデルマウスTNF-Egfrマウスに対しニコチン由来タバコ特異的ニトロソアミン(NNK)を投与し肺癌を発生させることで、COPD合併肺癌における慢性炎症の果たす役割を分子生物学的に解明し、さらに得られた知見を、ヒトCOPD合併肺癌に臨床展開し、COPD合併肺癌患者群の特性を明らかにすることを目的とする。本年度は、COPD様病理組織像を呈するSPC-TNFマウスとEgfr-Velマウスを交配することで作製された新規肺障害モデルマウスTNF-EgfrマウスにNNKを投与し肺癌が発症し得るかを胸部CTで確認した。現在、採取されたマウス組織の解析を実施しており、次年度使用に繰越となっている。次年度は、このマウス組織の解析を元に、その発癌機序の解明とCOPD合併肺癌患者の病理組織(正常部分と肺癌部分)を利用した検討への展開を予定している。

  • Research Products

    (7 results)

All 2017 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (3 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Molecular-Targeted Therapies for Epidermal Growth Factor Receptor and Its Resistance Mechanisms.2017

    • Author(s)
      Yamaoka T, Ohba M, Ohmori T.
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 18 Pages: 2420-2442

    • DOI

      10.3390/ijms18112420

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Establishing Dual Resistance to EGFR-TKI and MET-TKI in Lung Adenocarcinoma Cells In Vitro with a 2-step Dose-escalation Procedure.2017

    • Author(s)
      Yamaoka T, Ohba M, Arata S, Ohmori T.
    • Journal Title

      J Vis Exp

      Volume: 126 Pages: 1-10

    • DOI

      10.3791/55967.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Distinct Afatinib Resistance Mechanisms Identified in Lung Adenocarcinoma Harboring an EGFR Mutation.2017

    • Author(s)
      Yamaoka T, Ohmori T, Ohba M, Arata S, Murata Y, Kusumoto S, Ando K, Ishida H, Ohnishi T, Sasaki Y.
    • Journal Title

      Mol Cancer Res.

      Volume: 7 Pages: 915-928

    • DOI

      10.1158/1541-7786

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] EGFR-Mutationを伴う肺腺癌細胞株におけるEGFR-TKIとMET-TKIへの獲得耐性機序2017

    • Author(s)
      山岡利光 大森亨 大場基 村田泰規 大木康成 楠本壮二郎 大西司 相良博典
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] Distinct Afatinib Resistance Mechanisms Identified in Lung Adenocarcinoma Harboring an EGFR Mutation2017

    • Author(s)
      山岡利光 大場基 荒田悟 大森亨
    • Organizer
      第76回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] EGFR遺伝子変異を有する肺腺癌細胞株PC-9におけるafatinib獲得耐性機序の検討2017

    • Author(s)
      山岡利光 大場基 荒田悟 大森亨
    • Organizer
      第58回日本肺癌学会学術集会
  • [Remarks] 昭和大学腫瘍分子生物学研究所

    • URL

      http://inst-mol-oncol.com/

URL: 

Published: 2018-12-17  

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