2018 Fiscal Year Annual Research Report
Innovative drug development of the diabetic nephropathy which targeted mineralocorticoid receptor's co-repressor
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16K09600
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
工藤 正孝 東北大学, 大学病院, 准教授 (20509583)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅原 明 東北大学, 医学系研究科, 教授 (90270834)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 創薬 / 糖尿病性腎症 / アルドステロン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病性腎症患者が著増しており、糖尿病性腎症の病期進行抑制のための治療法の確立が急務である。糖尿病性腎症進行にアルドステロンやMineralocorticoid 受容体(MR)が関与すると示唆されているが、最近MRに結合しその作用を抑制する蛋白（Corepressor）、GEMIN4が同定された。本研究の目的は、メサンギウム培養細胞にGEMIN4のpromoter配列を発現したGEMIN4-Luc安定発現株を樹立し、同細胞を用いてGEMIN4の作用を活性化する化合物のスクリーニングを網羅的に探索・特定した後、1型糖尿病性腎症モデル（iNOS/RAGEダブルTGマウス）に投与を行い、糖尿病性腎症の発症・進展抑制効果と、既存のMR拮抗薬との併用の有用性を検証することを目指した。。MRに結合する蛋白を標的にした新規創薬は全く行なわれておらず、本研究は非常に新規性が高いと考えた。研究をすすめる中で野生型（コントロール）マウス、iNOS/RAGEダブルTGマウスEPL投与iNOS/RAGEダブルTGマウスから糸球体のみを単離し、糸球体よりRNAを抽出し、DNAの合成・cDNAマイクロアレイ解析を施行したが、糸球体の単離の手技の安定性の問題から十分な解析を行うことが出来なかった。そこでIn Vitro実験を集中的に進めたが、GEMIN4‐Luc安定発現株の作成に予想より時間がかかり研究期間に実現が困難であったため、並行して作成して先に発現株が得られたChoRE-Luc安定発現株を用いて、東北大学化合物ライブラリーのハイスループットスクリーニング（HTS）を行い、2個のヒット化合物が得られた。現在、同化合物をiNOSトランスジェニック（TG）マウスに投与して、尿中アルブミン排泄量の検討を行い、更にその薬理効果や他薬剤との比較・検討するところまで至っている。
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