2019 Fiscal Year Annual Research Report
Targeting Bone Morphogenetic Protein 4/Smad1 signaling is a new approach for the treatment of glomerulosclerosis
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16K09613
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
松原 雄 京都大学, 医学研究科, 講師 (90422964)
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2016-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 糖尿病性腎症 / BMP 4 / Fibronectin |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度も、Smad1誘導ノックアウトマウスの匹数確保が得られなかった。そこで、糖尿病性腎症進展における糸球体構成分子の変化を解析し、治療標的の探索を試みた。
我々は、これまで、糖尿病性腎症のモデルマウスにBMP4中和抗体を投与することによって、腎症の病理学的特徴である糸球体IV型コラーゲンの発現が抑制されることを明らかにした。しかし、糖尿病性腎症の機能的特徴である尿蛋白は改善しなかった。すなわちこのBMP4中和抗体は糖尿病性腎症の治療薬に応用するには改良が必要であることが示唆された。
そこで、本年は、この不完全な治療効果の詳細を検討した。本年度に明らかになったことは、本研究で用いたBMP4中和抗体治療後に、メサンギウム基質構成分子の一つであるファイブロネクチンの上昇が確認されたことである。この結果を裏付けるべく、培養メサンギウムにBMP4中和抗体を添加することによっても、ファイブロネクチンの発現が上昇することを確認した。さらに、本研究で用いたBMP4中和抗体には、弱いながらもBMP7の中和作用を有することも確認された。文献上、BMP7は腎保護作用がある分子であるとともに、その抑制により糸球体にファイブロネクチンが増加することが知られている。 以上から本研究での不完全な治療効果は、BMP7抑制を介した糸球体ファイブロネクチンの上昇が関連している可能性が示唆された。
BMP4は主に受容体ALK3/6を介して細胞内にシグナルが伝達されることがわかっている。そこで、培養メサンギウム細胞を用いて、ALK2/3アンタゴニストであるドルソモルフィンを添加したところ、BMP4中和抗体の添加の時とは異なり、濃度依存的にファイブロネクチンの発現の抑制が確認された。以上より、BMP4シグナル関連分子の中で、ALK3が新たな治療標的候補となる可能性が示唆された。
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