H3K27脱メチル化酵素JMJD3の阻害による腎虚血再灌流障害に伴う腎老化の制御

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K09618
• Research Institution: Hiroshima University
• Principal Investigator: 土井 盛博 広島大学, 病院(医), 病院助教 (80626127)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 正木 崇生 広島大学, 病院(医), 教授 (30397913) ; 中島 歩 広島大学, 原爆放射線医科学研究所, 特任助教 (40448262)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 老化 / p16 / 虚血再灌流障害 / 線維化 / ヒストンメチル化 / ヒストンメチル化酵素

Outline of Annual Research Achievements

これまでの研究によって、腎臓の虚血再灌流障害によって誘導される細胞周期の停止した細胞の腎組織への蓄積は、ヒストン脱メチル化酵素JMJD3やUTXを介するヒストン3リジン27のトリメチル化（H3K27me3）の脱メチル化ではなく。ヒストンメチル化酵素mixed-lineage leukaemia 1（MLL1)の発現亢進を介するヒストン3リジン4のトリメチル化（H3K4me3）が関与していることを明らかした。さらに、その阻害剤であるMM-102を腎再灌流後から連日腹腔内に投与することで、腎虚血再灌流後の細胞周期の停止に強く関与する分子であるp16の発現を抑制し、senescence-associated beta-galactosidaseの発現や腎線維化（α-smooth muscle actin、collagen1の発現）も抑制することを明らかにした。腎線維芽細胞を用いた細胞実験において、MLL1の発現が、虚血や酸化ストレスの刺激ではなく、transforming growth factor-beta1(TGF-β1）の刺激で誘導されることを見い出した。また、TGF-β1が、MLL1の発現亢進を介して、H3K4me3を誘導し、p16の発現が亢進することも確認した。現在、p16の発現が、TGF-β1の下流に存在する転写因子Smad2/3/4を介したものかどうか、また、p16のプロモーター領域に存在するSmad binding elementが関与しているかについて調査を行っているところである。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

当初の研究計画では、p16の発現は、ヒストンメチル化酵素JMJD3を介するH3K27me3を介していると推定していただが、実際には、MLL1を介するH3K4me3を介していることが明らかになった。したがって、当初の計画通りとはいかなかったが、実験の方はほぼ順調に進行しており、来年には論文化できる予定である。

Strategy for Future Research Activity

今後、MLL1と共同してH3K4me3を誘導する共役分子の関与について検討した後、腎生検で得られた組織を用いて、実臨床でMLL1やH3K4me3の発現状況の確認を行う。

Causes of Carryover

物品が予想した価格よりも安い価格で購入できたため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

次年度の購入にあてる。