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2017 Fiscal Year Research-status Report

メタボリック症候群における脳腎連関メカニズム~AGEs-RAGE系の役割

Research Project

Project/Area Number 16K09637
Research InstitutionKurume University

Principal Investigator

深水 圭  久留米大学, 医学部, 教授 (80309781)

Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords脳腎連関 / アプタマー / 母体環境
Outline of Annual Research Achievements

前年度において、メタボリック症候群モデルの腎臓、脳のAGEs発現を確認したところ、腎臓の糸球体内にglyceraldehyde-derived AGEsが大量に蓄積しており、脳においてもAGEsの蓄積を認めたことから、AGEs-aptamer、もしくはRAGE-aptamerがメタボリック症候群における脳腎連関を遮断しうるツールになると考え、aptamer投与の効果について確認を行った。まず現在のaptamerが脳血液関門を通過しない可能性があるとのことで、新たな課題としてaptamerが脳血液関門を通過しうるか否かについて検討する必要が出てきた。[γ-32P]ATP-labeled AGEs-DNA aptamerを正常のラットに投与すると、脳への集積は腎臓と比較して約三分の一にとどまった。このaptamerが脳のどの部位に作用するかについてAGEs-DNA aptamerにFITCをラベルして投与を行ったが、特異的な染色を確認することは困難であった。バックの自家蛍光が高いためと思われる。これまでのアプタマーはDNAaseによって分断されないようにS-oligo Phosphorothioateにて修飾していた。S-oligo Phosphorothioateにて修飾しないRAGE-aptamerを正常のSDラットに投与したが、やはり脳への移行は乏しかった。これは、やはりDNAaseによってDNA-aptamerが分断された結果と考察する。現在は、AGEs-DNA aptamer、RAGE-aptamerの脳への移行を補助する手段の探索を行っているところである。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

実験はおおむね順調に進んでいると考えている。しかし当初の予定では、そのままS-oligo Phosphorothioateにて修飾したAGEs-aptamer、RAGE-aptamerの使用を考えていたが、脳へのaptamerの移行が腎臓と比較してあまり良くなく、BBBを通過しにくい原因があると思われた。したがって、今後は脳血管内皮のみならず脳内にも移行性の高いaptamerの作製、開発が必要と思われる。

Strategy for Future Research Activity

今後の課題としては、脳にさらに移行しやすいaptamerの開発が必要と思われた。実際には血液脳関門に発現する蛋白質との親和性の高い修飾をaptamerに施すことによりさらに脳に移行性の高いAGEs-aptamer、RAGE-aptamerが作製できる可能性がある。メタボリック症候群モデルにこれらaptamerが有効に作用するか否かを検討していく予定である。

  • Research Products

    (7 results)

All 2018 2017

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Decline in estimated glomerular filtration rate is associated with risk of end-stage renal disease in type 2 diabetes with macroalbuminuria: an observational study from JDNCS.2018

    • Author(s)
      Shimizu M, Furuichi K, Toyama T, Funamoto T, Kitajima S, Hara A, Ogawa D, Koya D, Ikeda K, Koshino Y, Kurokawa Y, Abe H, Mori K, Nakayama M, Konishi Y, Samejima K, Matsui M, Yamauchi H, Gohda T, Fukami K et al
    • Journal Title

      Clin Exp Nephrol

      Volume: 22 Pages: 377-387

    • DOI

      10.1007/s10157-017-1467-9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Asymmetric Dimethylarginine Contributes to the Impaired Response to Erythropoietin in CKD-Anemia.2017

    • Author(s)
      Yokoro M, Nakayama Y, Yamagishi SI, Ando R, Sugiyama M, Ito S, Yano J, Taguchi K, Kaida Y, Saigusa D, Kimoto M, Abe T, Ueda S, Fukami K
    • Journal Title

      J Am Soc Nephrol

      Volume: 28 Pages: 2670-2680

    • DOI

      10.1681/ASN.2016111184

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] RAGE-aptamer Attenuates the Growth and Liver Metastasis of Malignant Melanoma in Nude Mice.2017

    • Author(s)
      Nakamura N, Matsui T, Ishibashi Y, Sotokawauchi A, Fukami K, Higashimoto Y, Yamagishi SI.
    • Journal Title

      Mol Med

      Volume: 23 Pages: 295-306

    • DOI

      10.2119/molmed.2017.00099

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] AGEs-RAGE system as a promising therapeutic target for diabetic kidney disease2017

    • Author(s)
      Kei Fukami
    • Organizer
      ERA-EDTA 2017
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Increased sodium chloride cotransporter expression in a rat remnant kidney model2017

    • Author(s)
      Sakuya Ito, Kensei Taguchi, Yosuke Nakayama, Yusuke Kaida, Eisei Sohara, Shinichi Uchida, Kei Fukami
    • Organizer
      ERA-EDTA 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] DNA-aptamer raised against RAGE improves the development of lupus nephritis in MRL/lpr mice2017

    • Author(s)
      Kensei Taguchi, Akito Maeshima, Sho-ichi Yamagishi, Yosuke Nakayama, Yusuke Kaida, Yuichiro Higashimoto, Yasuhiko Yamamoto , Craig Brooks, Kei Fukami
    • Organizer
      ASN 2017
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 腎不全モデルラットにおけるNa-Cl共輸送体(NCC)発現の検討2017

    • Author(s)
      伊藤佐久耶、田口顕正、安藤亮太郎、中山陽介、甲斐田裕介、蘇原映誠、内田信一、深水圭
    • Organizer
      日本腎臓学会学術集会

URL: 

Published: 2018-12-17  

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