Significance of WNK1 as a master regulator of renal proximal sodium transport

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K09640
• Research Institution: The University of Tokyo
• Principal Investigator: 堀田 晶子 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20534895)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 元信 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (40459524) ; 山崎 修 帝京大学, 医学部, 講師 (80757229) ; 鈴木 正志 東京学芸大学, 保健管理センター, 教授 (90595662)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: 近位尿細管 / WNK1 / NBCe1 / siRNA / ナトリウム再吸収 / OSR1/SPAK

Outline of Annual Research Achievements

H28年度は主に近位尿細管(PT)のNa輸送活性化に関わる各輸送体，情報伝達系等の要素が，With-No-Lysine kinase 1 (WNK1)およびWNK1関連系路の構成因子から受ける影響を検索し，WNK1/OSR1/SPAK系路は，PTのNa輸送調節における異なるシグナル経路を収斂するmaster regulatorである可能性を見出した。
H29年度はWNK1/OSR1/SPAK系路の詳細を検討し，ラットおよびヒト腎癌症例から摘出したPTにおいてWNK1/OSR1系路がインスリン/Akt，チアゾリジン/PPARγ/ERK，アンジオテンシンII(AngII)/NO/ERKなど異なる刺激系路を収斂することを確認した。
H30年度は他のWNKサブファミリー，WNK3の関与について検索した。単離したWistarラットPTに，overnightでWNK1もしくはWNK3に対するsiRNA処理を行いピオグリタゾン(Pio)もしくはAngIIによるNBCe1活性の変化を確認したところ，WNK1に対しsiRNA処理を行ったPTではPio・AngIIのNBCe1活性亢進作用がほぼ完全に抑制されたのに対し，WNK3に対しsiRNA処理を行ったPTでは，Pio・AngIIのNBCe1活性亢進作用は抑制されなかった。
また，ラットおよびヒトの腎皮質において，OSR1/SPAK阻害剤ClosantelはAktリン酸化への影響を与えずにPio・AngIIによるOSR1/SPAKのリン酸化を阻害した。
以上より，PTでは種を超えてWNK1/OSR1系路がOSR1リン酸化を介してインスリン，チアゾリジン，AngIIなど異なるNa輸送triggerによる刺激経路を収斂すること，他のWNKサブファミリー，WNK3の関与は否定的であることが示唆され，WNK1が新規降圧療法の開発目標となる可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] A Case of Rheumatoid Arthritis Presenting with Renal Thrombotic Microangiopathy Probably due to a Combination of Chronic Tacrolimus Arteriolopathy and Severe Hypertension (2019)
  • Author(s): Honma Fumika、Fujigaki Yoshihide、Nemoto Yoshikazu、Kikuchi Hirotoshi、Nagura Michito、Arai Shigeyuki、Ishizawa Kenichi、Yamazaki Osamu、Tamura Yoshifuru、Kondo Fukuo、Ohashi Ryuji、Uchida Shunya、Shibata Shigeru
  • Journal Title: Case Reports in Nephrology Volume: 2019 Pages: 1～7
  • DOI: 10.1155/2019/3923190
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A Patient with MPO-ANCA-positive IgA Nephropathy Diagnosed with the Clinical Onset of Macrohematuria (2019)
  • Author(s): Yasukawa Minoru、Kitagawa Sachiko、Togashi Ryo、Asakawa Shinichiro、Nagura Michito、Arai Shigeyuki、Yamazaki Osamu、Tamura Yoshifuru、Kondo Fukuo、Ohashi Ryuji、Uchida Shunya、Shibata Shigeru、Fujigaki Yoshihide
  • Journal Title: Internal Medicine Volume: 2019 Pages: 1-6
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2475-18
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Phosphate binding by sucroferric oxyhydroxide ameliorates renal injury in the remnant kidney model (2019)
  • Author(s): Nemoto Yoshikazu、Kumagai Takanori、Ishizawa Kenichi、Miura Yutaka、Shiraishi Takeshi、Morimoto Chikayuki、Sakai Kazuhiro、Omizo Hiroki、Yamazaki Osamu、Tamura Yoshifuru、Fujigaki Yoshihide、Kawachi Hiroshi、Kuro-o Makoto、Uchida Shunya、Shibata Shigeru
  • Journal Title: Scientific Reports Volume: 9 Pages: 1732-42
  • DOI: 10.1038/s41598-018-38389-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] SLC4A4 compound heterozygous mutations in exon?intron boundary regions presenting with severe proximal renal tubular acidosis and extrarenal symptoms coexisting with Turner’s syndrome: a case report (2018)
  • Author(s): Horita Shoko、Simsek Enver、Simsek Tulay、Yildirim Nilgun、Ishiura Hiroyuki、Nakamura Motonobu、Satoh Nobuhiko、Suzuki Atsushi、Tsukada Hiroyuki、Mizuno Tomohito、Seki George、Tsuji Shoji、Nangaku Masaomi
  • Journal Title: BMC Medical Genetics Volume: 19 Pages: 103-111
  • DOI: 10.1186/s12881-018-0612-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 尿細管性アシドーシスの発症機序は? 基底側輸送体・管腔側プロトンポンプの機能不全が平衡式反応を低下させ、近位・遠位尿細管性アシドーシスへ進展させる(Q&A) (2018)
  • Author(s): 堀田 晶子
  • Journal Title: 日本医事新報 Volume: 4907 Pages: 58-59
• [Presentation] EFFECTS OF PARATHYROID HORMONE ON GLUCOSE METABOLISM IN RENAL PROXIMAL TUBULES (2019)
  • Author(s): H. Tsukada, M. Nakamura, N. Satoh, T. Mizuno, Y. Sato, S. Horita, G. Seki, H. Kume, M. Nangaku, M. Suzuki
  • Organizer: ISN World Congress of Nephrology 2019, Merbourne, Australia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Roles of Na+/HCO3- cotransporter NBCn2 in acid-base transport in the apical membrane of renal proximal tubules (2019)
  • Author(s): M. NAKAMURA, A. Suzuki, S. Horita, N. Satoh, H. Tsukada, Y. Sato, G. Seki, H. Kume, M. Nangaku, M. Suzuki
  • Organizer: ISN World Congress of Nephrology 2019, Merbourne, Australia
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Pivotal Role of WNK1/OSR1 Pathway in Regulation of Renal Proximal Sodium Transport (2018)
  • Author(s): Motonobu Nakamura, Shoko Horita, Nobuhiko Satoh, George Seki, Tomohito Mizuno, Hiroyuki Tsukada, Yusuke Sato, Haruki Kume, Masaomi Nangaku, Masashi Suzuki
  • Organizer: ASN kidney Week 2018, San Diego, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Sucroferric Oxyhydroxide Ameliorates Glomerular Podocyte and Tubulointerstitial Injury in the Rat Remnant Kidney Model (2018)
  • Author(s): Yoshikazu Nemoto, Takanori Kumagai, Takeshi Shiraishi, Kenichi Ishizawa, Osamu Yamazaki, Yoshifuru Tamura, Makoto Kuro-o, Shunya Uchida, Shigeru Shibata
  • Organizer: ASN kidney Week 2018, San Diego, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Urinary Exosome Analysis in a Case of Licorice-Induced Pseudoaldosteronism (2018)
  • Author(s): Shinichiro Asakawa, Osamu Yamazaki, Yuto Hayama, Masaki Yamanaka, Emiko Kuribayashi-Okuma, Yoshihide Fujigaki, Shigeru Shibata
  • Organizer: ASN kidney Week 2018, San Diego, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] A Novel I551F Mutant of Na+/HCO3- Cotransporter NBCe1 Has Cytosolic Retention and Diminishes Transport Activity (2018)
  • Author(s): Osamu Yamazaki, Maho Yamashita, Jinping Li, Tadashi Yoshida, Junichi Hirahashi, Shigeru Shibata, Matsuhiko Hayashi
  • Organizer: ASN kidney Week 2018, San Diego, USA
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 副甲状腺ホルモンは近位尿細管ナトリウム輸送と糖新生に関与している (2018)
  • Author(s): 塚田 弘之, 佐藤 信彦, 中村 元信, 水野 智仁, 佐藤 悠佑, 堀田 晶子, 関 常司, 鈴木 正志, 久米 春喜, 南学 正臣
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] 近位尿細管ナトリウム輸送調節におけるWNK1/OSR1経路の意義 (2018)
  • Author(s): 中村 元信, 佐藤 信彦, 塚田 弘之, 水野 智仁, 佐藤 悠佑, 堀田 晶子, 関 常司, 鈴木 正志, 久米 春喜, 南学 正臣
  • Organizer: 第61回日本腎臓学会学術総会
• [Presentation] VAIVT後のVascular Access開存における抗血小板薬の有用性 (2018)
  • Author(s): 水野 智仁, 中村 元信, 佐藤 信彦, 塚田 弘之, 一色 玲, 松本 明彦, 濱崎 敬文, 久米 春喜, 南学 正臣
  • Organizer: 第63回日本透析医学会学術集会・総会
• [Presentation] ナトリウム重炭酸共輸送体NBCe1の新規変異体I551Fはcytosolic retentionおよび機能低下を示す (2018)
  • Author(s): 山崎修
  • Organizer: 第9回分子腎臓フォーラム