2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel functions and regulation of WNK signaling cascade
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16K09642
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
頼 建光 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (80334431)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | KLHL3 / cullin3 / ユビキチン / 偽性低アルドステロン症II型（PHAII） / ループ利尿薬 / サルコペニア / NKCC1 / FOXO4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
(1) 慢性腎臓病における塩分感受性の発症と進展に関わるWNKシグナルの役割を解明するため、マウスCKDモデルとしてアリストロキア酸腎症（AAN）を用いて、高塩食摂取による血圧変化と WNKシグナル系分子の発現量を評価した。その結果、AANマウスは塩分感受性亢進を示し、腎臓におけるWNK1の蛋白発現亢進とSPAK/NCCのリン酸化亢進が認められた。高塩食負荷によってもWNK1-SPAK-NCCシグナルカスケードは抑制されず、塩分感受性亢進の原因と考えられた。SPAKノックアウトマウスではAANによるWNK1増加はあるもののリン酸化NCCの増加は認めなかった。これらの結果からWNK1-SPAK-NCCシグナルの過剰な亢進がCKDの塩分感受性亢進に関与すると考えられた。
(2) Na-K-Cl共輸送体（NKCC）1は骨格筋形成を制御し，その阻害剤ループ利尿薬が筋再生を抑制しサルコペニア発症に関与する。当該年度において、さらにWNK1がSPAK，OSR1非依存性に長寿遺伝子forkhead box O (FOXO) 4を介し筋肥大を正に制御することを示した。まず、マウス骨格筋細胞C2C12，マウス骨格筋組織のWNK1は、それぞれ分化誘導、長期運動刺激によりタンパク発現量が増加した。C2C12細胞でsiRNAによるWNK1ノックダウンを行うと、筋管細胞径の萎縮ならびに筋萎縮関連遺伝子（atrogene）の転写増加を認めた．Atrogeneの主たる転写因子FOXO1/3a/4の核内局在を評価すると，siWNK1によりFOXO4の核内発現が増加しており，siFOXO4を同時に行うと筋管細胞萎縮とatrogene転写増加がキャンセルされた。WNK1-FOXO4シグナルは生理的に筋肥大を制御し，筋腎連関メカニズムの一端を担うシグナルとして新しい治療標的となる可能性があることが示唆された。
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[Journal Article] Failure to sense energy depletion may be a novel therapeutic target in chronic kidney disease.2019
Author(s)
Kikuchi H, Sasaki E, Nomura N, Mori T, Minamishima YA, Yoshizaki Y, Takahashi N, Furusho T, Arai Y, Mandai S, Yamashita T, Ando F, Maejima Y, Isobe K, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E.
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Journal Title
Kidney International
Volume: 95
Pages: 123-137
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] AKAPs-PKA disruptors increase AQP2 activity independently of vasopressin in a model of nephrogenic diabetes insipidus.2018
Author(s)
Ando F, Mori S, Yui N, Morimoto T, Nomura N, Sohara E, Rai T, Sasaki S, Kondo Y, Kagechika H, Uchida S.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 9
Pages: 1411
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Decreased KLHL3 expression is involved in the pathogenesis of pseudohypoaldosteronism type II caused by cullin 3 mutation in vivo.2018
Author(s)
Yoshida S, Araki Y, Mori T, Sasaki E, Kasagi Y, Isobe K, Susa K, Inoue Y, Bomont P, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E.
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Journal Title
Clinical and Experimental Nephrology
Volume: 22
Pages: 1251-1257
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] Metformin Has Natriuretic Effects Through Reduction of the Sodium-Chloride Cotransporter Phosphorylation2018
Author(s)
Hashimoto H, Okado T, Rai T, Uchida S, Sohara E, Nomura N, Shoda W, Isobe K, Kikuchi H, Yamamoto K, Fujimaru T, Ando F, Mori T
Organizer
American Society of Nephrology Kidney Week 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] WNK1 Regulates Skeletal Muscle Hypertrophy by Modulating Phosphorylation, Nuclear Localization, and Transcriptional Activity of FoxO42018
Author(s)
Mandai S, Uchida S, Mori T, Nomura N, Furusho T, Arai Y, Kikuchi H, Sasaki E, Sohara E, Rai T
Organizer
American Society of Nephrology Kidney Week 2018
Int'l Joint Research
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