2018 Fiscal Year Annual Research Report
FGF23 overexpression in bone in Hyp mice
| Project/Area Number |
16K09650
|
|---|
| Research Institution | Osaka City University |
|---|
Principal Investigator |
今西 康雄 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (50326253)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
|
| Keywords | くる病マウス |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
X連鎖低リン血症性くる病(XLH) は、X染色体上のPHEXの不活性化変異が原因である。XLH患者の血清FGF-23濃度上昇が報告されているが、その機序は未だ充分に解明されていない。UMR-106細胞で、副甲状腺ホルモン(PTH)、BMP-2の添加により、FGF-23遺伝子の発現が亢進した。それぞれBMP-2、PTHの添加により、BMP-2においてはsmad5が、PTHにおいてはsmad2がリン酸化された。BMP-2とPTHは、それぞれ異なった細胞内シグナル経路を介してFGF-23発現を亢進することが示唆された。このUMR-106細胞株において、siRNAを用いた遺伝子抑制実験を行った。BGPとosterixは、FGF-23発現を亢進し、dentin matrix protein-1 (DMP-1)の発現を抑制した。DMP-1はFGF-23発現を抑制した。一方、BGPとosterixは、互いの発現には影響しなかった。DMP-1によるFGF-23発現抑制作用は、DMP-1ノックアウトマウスでの報告と一致する。
蛍光2重染色により、osterixとFGF-23との局在、DMP-1とBGPとの局在は、それぞれ合致した。一方、DMP-1とFGF-23の局在が異なる腫瘍を数多く認めた。これは、DMP-1を優位に発現している細胞と、FGF-23を優位に発現している細胞の、少なくとも2種類の細胞の存在を意味している。
DMP-1のRGD配列はIntegrinとの結合部位として作用し、さらにDMP-1は、XLHの原因遺伝子であるPHEXと、ASARM配列を介して結合することより、DMP-1はPHEX-Integrin complexを介してFGF-23発現を抑制する以上より、PHEX-Integrin complexからFGF-23に至るシグナル情報伝達経路の存在が示唆された。
|
